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作者：Jerry
導讀：結直腸癌(CRC)的治療效果受到胃腸道微生物群的影響。與傳統(tǒng)干預相比，益生元進入腸道是一種更可控的腸道微生物群調節(jié)治療方法?？ㄅ嗨麨I(Capecitabine, Cap)是治療結直腸癌的一線化療藥物，但是缺乏一種可以延長其半衰期的載體。
近日，中國科學院/煙臺市納米藥物與先進制劑重點實驗室/中國科學院大學/南京中醫(yī)藥大學/煙臺藥物發(fā)現(xiàn)山東實驗室研究人員在國際知名期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Combining gut microbiota modulation and chemotherapy by capecitabine-loaded prebiotic nanoparticle improves colorectal cancer therapy”的研究論文，在本研究中，研究人員利用益生元木聚糖-硬脂酸結合物(SCXN)構建了一種載有Cap的納米顆粒。在結直腸癌小鼠模型中，口服SCXN可延遲藥物在血液中的清除并增加腫瘤內Cap濃度。SCXN還能促進益生菌的增殖和短鏈脂肪酸的產生。與游離Cap相比，SCXN增強了抗腫瘤免疫，腫瘤抑制率從5.29%提高到71.78%。SCXN具有良好的生物相容性，可將結直腸癌小鼠的中位生存期從14天延長至33.5天。這種基于益生元的納米顆粒通過調節(jié)腸道微生物群和化療相結合，為結直腸癌治療提供了一種很有前景的方法。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-40439-y#Sec9
研究背景
01
結直腸癌(CRC)是全球第三大最常被診斷的癌癥，具有較高的發(fā)病率和死亡率，即使在50歲以下的人群中也是如此。在臨床前研究中，除可能對正常細胞產生不良副作用的放化療外，可誘導免疫應答的輔助治療工具聯(lián)合化療在CRC的治療中顯示出良好的效果。近年來，腸道菌群因其在多種疾病中的作用而越來越受到關注。一些益生菌或其產物可通過抑制炎癥和促進抗腫瘤免疫反應來抑制腫瘤的發(fā)展。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)也影響常見癌癥治療方法的療效和副作用，如化療、放療和免疫治療。因此，調節(jié)腸道菌群是提高CRC治療療效的有效途徑。糞菌移植(FMT)是多種消化系統(tǒng)疾病治療中調節(jié)腸道菌群最直接的方法。但是，F(xiàn)MT管理標準的缺乏和嚴重感染的風險限制了其大規(guī)模應用。因此，需要新的策略來精準調控腸道菌群。
益生元是宿主細菌可以利用的一組物質，可以提高有益菌的比例，從而提高抗腫瘤免疫力。木聚糖是一種多糖益生元，具有良好的水溶性、良好的生物相容性和促進益生菌的能力，具有潛在的生物醫(yī)學應用前景。然而，迄今為止，關于木聚糖用于抗癌藥物遞送的報道僅研究了普通的納米載體。木聚糖在治療癌癥中的具體益生元作用尚不清楚。因此，需要構建一個新的遞送平臺，以促進木聚糖的應用。
目前，化療是主要的抗結直腸癌治療方案。然而，系統(tǒng)給藥的化療藥物療效不足，副作用嚴重，需要開發(fā)合理的替代方案。Cap是轉移性結直腸癌的一線治療方案。盡管Cap具有腫瘤特異性毒性和高反應率，但其血漿半衰期太短(0.5-1 h)，因此需要每天兩次高劑量給藥，但可能引起劑量相關毒性。因此，延遲其血漿清除的有效給藥策略對于提高Cap的臨床療效至關重要。
研究過程及發(fā)現(xiàn)
02
本研究構建了一種腸道微生物調節(jié)藥物遞送系統(tǒng)SCXN，以促進結直腸癌的治療。生物安全性評價結果初步證實游離Cap誘導輕度貧血，而SCXN具有良好的生物相容性。游離Cap的抗腫瘤作用非常有限，SCXN包封Cap后，在相同的低劑量下表現(xiàn)出有效的腫瘤抑制能力。SCXN緩解免疫逃逸，有效促進抗腫瘤免疫應答。實驗組顯示益生菌豐度的增加與腫瘤抑制或抗腫瘤免疫呈正相關。研究結果表明，腸道菌群向抗炎和抗癌狀態(tài)的轉變有助于促進抗腫瘤免疫。
化療通常會引起腸道毒性和腸道菌群的復雜變化。Cap帶來的負面影響可能導致腸道屏障的損傷和腫瘤進展的晚期控制不佳。相比之下，SCXN在不引起條件致病菌增加的情況下實現(xiàn)了精細的調節(jié)，并維持了雙歧桿菌。
SCFAs是不可消化多糖厭氧發(fā)酵的主要產物，在炎癥疾病和癌癥中起免疫調節(jié)作用。SCXN能夠有效調控腸道菌群，促進SCFA生成，構建抑瘤、支持有益微生物的腸道微環(huán)境。從而抑制結直腸癌的發(fā)展，延長小鼠的壽命。木聚糖是一種眾所周知的益生元，其促進健康的功能已被證實，并與其增加益生菌豐度或活性的作用有關。然而，在本研究中，木聚糖在促進抗腫瘤免疫和促進SCFA生成方面的作用有限。木聚糖本身不足以恢復腸道菌群的平衡。因此，與腫瘤殺傷藥物合作或補充外源性益生菌對于木聚糖在CRC治療中的作用是必不可少的。研究發(fā)現(xiàn)木聚糖+Cap較木聚糖、Sxy+Scap較Sxy的抗腫瘤免疫反應和腫瘤生長抑制效果均有所提高，說明木聚糖與Cap的結合促進了木聚糖的免疫調節(jié)功能。這說明木聚糖與Cap之間的相互協(xié)助可以達到協(xié)同效應; 因此，兩者對于治療都是必不可少的。
SCXN調節(jié)腸道菌群
研究意義
03
綜上，本研究證明了通過使用益生元的單一藥物遞送系統(tǒng)來調節(jié)腸道微生物群和化療聯(lián)合在結直腸癌治療中的潛力。研究結果表明，納米技術可以幫助開發(fā)更精確和可控的基于益生元的遞送系統(tǒng)，以治療不同類型的癌癥。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-40439-y#Sec9
注：本文旨在介紹醫(yī)學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規(guī)醫(yī)院就診。
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