方藥量效關(guān)系研究的關(guān)鍵問(wèn)題與思考
理、法、方、藥是中醫(yī)學(xué)關(guān)于診斷與治療操作規(guī)范的四大要素。經(jīng)云：“知其要者，一言而終；不知其要，流散無(wú)窮?！北孀C立法、遣方用藥無(wú)誤，而欲使“效之信”，若風(fēng)之吹云，若拔刺雪污，其要就在于對(duì)藥物“合理劑量”的把握上。日本人渡邊熙氏曾說(shuō)“漢藥之秘不告人者，即在藥量”，吳鞠通亦云“蓋藥必中病而后可，病重藥輕，見(jiàn)病不愈，反生疑惑；若病輕藥重，傷及無(wú)辜，又系醫(yī)者之大戒”。劑量之于療效的重要性由此可見(jiàn)一斑。因此開(kāi)展方藥量效關(guān)系的研究，闡明方藥量效關(guān)系的科學(xué)內(nèi)涵，對(duì)提高中醫(yī)藥臨床療效、指導(dǎo)臨床合理用量，具有重要意義。今筆者對(duì)方藥量效關(guān)系研究過(guò)程中產(chǎn)生的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行思考?xì)w納，詳列于下，以供同道參評(píng)。
1.指導(dǎo)合理用量，提高臨床療效是方藥量效關(guān)系研究的目標(biāo)
中醫(yī)藥學(xué)作為一門(mén)實(shí)踐性很強(qiáng)的醫(yī)學(xué)學(xué)科，歷經(jīng)數(shù)千年而不衰，迄今仍顯示著無(wú)限的生命力，并日益為國(guó)內(nèi)外人士所接受，其根本原因就在于其臨床療效。臨床療效是中醫(yī)藥賴(lài)以生存和發(fā)展的根本所在。方藥合理用量是關(guān)乎中醫(yī)藥臨床療效的關(guān)鍵因素之一，即使四診信息采集全面，辨證準(zhǔn)確，若用藥劑量不當(dāng)，亦不能獲得最佳療效。經(jīng)過(guò)反復(fù)訓(xùn)練的醫(yī)生對(duì)于中醫(yī)理、法、方、藥的運(yùn)用基本不成問(wèn)題，而難點(diǎn)就是如何掌握藥物用量，使其發(fā)揮最大作用同時(shí)又不超越安全這條底線。
在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐及科學(xué)研究中，古今醫(yī)藥學(xué)家對(duì)方藥量效關(guān)系的研究有了一定程度的認(rèn)識(shí)，但僅散在于諸家論著、師徒相傳、口頭授受之中，缺乏深入、系統(tǒng)的研究。迷失的經(jīng)方本源劑量、相對(duì)狹窄的中藥劑量范圍、以及未成系統(tǒng)的方藥劑量理論已經(jīng)在一定程度上影響了臨床醫(yī)生識(shí)量和用量的水平。方藥量效關(guān)系研究的滯后，制約了中醫(yī)藥療效的進(jìn)一步提高。如何構(gòu)建中醫(yī)方藥劑量理論體系，如何指導(dǎo)臨床醫(yī)師在臨床合理選擇劑量、安全有效地用藥，成為中醫(yī)藥發(fā)展中突出而關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題之一。基于此，國(guó)家973計(jì)劃就“方劑關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的基礎(chǔ)研究”、?中藥組分配伍關(guān)鍵問(wèn)題的基礎(chǔ)研究”及“中藥四氣理論現(xiàn)代闡釋的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題研究”等項(xiàng)目之后，于2009年設(shè)立“以量～效關(guān)系為主的經(jīng)典名方相關(guān)基礎(chǔ)研究”項(xiàng)目，對(duì)方藥量效關(guān)系進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究，以期解開(kāi)劑量這一中醫(yī)不傳之秘。
2.方藥量效關(guān)系研究的核心概念
方藥量效研究的核心概念之一是隨證施量 的闡釋?zhuān)S證施量即醫(yī)生以追求最佳療效為目的，視病情而調(diào)整用量的策略及其規(guī)律，反映的是醫(yī)生的主觀能動(dòng)作用，其內(nèi)涵應(yīng)隸屬為“以醫(yī)為本”的劑量理論。內(nèi)容主要包括：因病施量、因證施量、因方施量、因藥施量。
2.1因病施量(病量效)
病，指疾病種類(lèi)及病勢(shì)。一藥有多效，其發(fā)揮何種功效與所用劑量有關(guān)。如半夏，一兩降逆止嘔，二兩安神催眠；桂枝湯中桂枝三兩解肌和營(yíng)，桂枝加桂湯中，桂枝五兩平?jīng)_降逆。故同一方或藥，治療不同疾病，因所取功效不同，則劑量有別。此外，病勢(shì)不同，要求方藥的效力不同，劑量亦有差別。一般，急危重癥，或慢性病急性發(fā)作期，病邪來(lái)勢(shì)兇猛，若不迅速扭轉(zhuǎn)病勢(shì)，恐病入險(xiǎn)途。故須藥力足夠，方可擊退病邪。而輕緩之病，或慢性病穩(wěn)定期，邪氣不盛，可予平和之量調(diào)治。如大黃牡丹湯，治腸癰將成膿或已成膿，病勢(shì)緊急，若救治不及時(shí)，恐頃刻間危及生命，故重用大黃四兩、桃仁五+枚；下瘀血湯治瘀血結(jié)于臍下，屬長(zhǎng)期瘀積所致，勢(shì)相對(duì)較緩，故雖亦用大黃、桃仁推陳逐瘀，但用量相對(duì)較小。因此，病勢(shì)急者，用量宜大，而病勢(shì)緩者，用量宜輕。因病施量，稱(chēng)之為與病相關(guān)的量效關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)“病量效”。
2.2因證施量(證量效)
證，包括癥狀、體征、體質(zhì)、年齡、性別等。辨證論治是依據(jù)患者癥狀、體征、體質(zhì)等因素對(duì)病理本質(zhì)的個(gè)體化辨別，因證施量強(qiáng)調(diào)的是在理法方藥確定后，對(duì)量的準(zhǔn)確把握。同一疾病，癥狀重者，用量宜大，癥狀輕者，用量宜小。如大、小青龍湯，因表證輕重不同，故麻黃用量不同。證勢(shì)不同，用量亦不同。危重證候，用量宜大，輕淺證候，用量宜小。如通脈四逆湯證與白通湯證。此外，患者的體質(zhì)、年齡等因素也是用量的參考因素。一般中青年、體質(zhì)強(qiáng)者，用量可大，年老體衰、妊娠及幼兒，用量宜輕，重則有戕伐正氣之虞。如桂枝附子湯、去桂加白術(shù)湯方后注曰：“附子三枚恐多也，虛弱家及產(chǎn)婦，宜減服之?！币蜃C施量，稱(chēng)之為與證相關(guān)的量效關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)“證量效”。
2.3因方施量(方量效)
方，包括制方大小及處方劑型。制方大者，稱(chēng)為“圍方”，其藥味繁多，作用廣泛，適合慢性病調(diào)理，故用量宜小，以平和見(jiàn)奇；制方小者，稱(chēng)為“精方”，其藥味精簡(jiǎn)，作用集中，適合治療危急重癥，故用量宜大，以起效迅捷。倘若制方大者，仍用重劑，則總方藥量必然偏大，長(zhǎng)期服用恐有毒副作用。相反，倘若制方小者，仍用輕劑，則恐藥重病輕。此外，圍方多用丸劑，精方多用湯劑，不同劑型，用量亦不同。一般湯劑用量較大，煮散次之。丸散(服散)膏丹，用量較小。煮散，約為湯劑用量1／2～1／3.丸散膏丹，約為湯劑用量1／10。所謂：湯者，蕩也，去病最速，丸者，緩也，緩慢圖之。如抵擋湯與抵當(dāng)丸，雖藥物相同，但劑量不同。因方施量，稱(chēng)之為與方相關(guān)的量效關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)“方量效”。
2.4因藥施量(藥量效)
藥，包含的內(nèi)容較多，包括藥物品性、配伍、服藥反應(yīng)及服藥方法等。中藥，有上中下三品之分。上品藥多是養(yǎng)生延年之藥，可多服久服，不少藥物屬藥食同源之品，如酸棗仁、淮山藥、葛根、茯苓等，多用亦無(wú)大害；中品無(wú)毒或有毒，主養(yǎng)性，具補(bǔ)養(yǎng)及治療疾病之功效，用量可酌情放寬；下品藥多是有毒或峻猛之品，為除寒熱、破積聚之藥，主治病，如甘遂、馬錢(qián)子、巴豆等，用量應(yīng)謹(jǐn)慎_3 J，用之不當(dāng)可傷正甚或傷生。藥物配伍也影響方藥用量。不少毒性或偏性藥物經(jīng)過(guò)適當(dāng)配伍，毒性降低，偏性糾正，去其性而存其用，此時(shí)用藥劑量可增大。如烏頭湯、烏頭煎、烏頭桂枝湯，烏頭用五枚，然均以蜜煎烏頭，以減輕烏頭毒性。服藥反應(yīng)可影響用量。臨床中，常常需要根據(jù)患者服藥后反應(yīng)，調(diào)整用量。如不效增量，中病即止或中病即減等。麻子仁丸方后注：“飲服十丸，日三服，漸加，以知為度?！睘躅^桂枝湯方后注：“初服二合，不知，即服三合，又不知，復(fù)加之五合，其知者，如醉狀，得吐者，為中病?！庇绕湟恍┒緞∷幐鶕?jù)服藥反應(yīng)調(diào)整用量，能夠有效保證用藥安全。此外，服藥方法不同，用量也有差別。方藥的服量是最終進(jìn)入人體的藥量，并不一定等于一劑藥的總量。服法有多種：一次頓服，分兩次服，分多次服，亦有一劑分兩日服等。相同劑量采用不同服法，形成的血藥濃度也不同。因藥施量，稱(chēng)之為與藥相關(guān)的量效關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)“藥量效”。
方藥量效研究的核心概念之二是劑量閾的研究，即“以藥為本”的量效關(guān)系規(guī)律的探索，反映的是藥物與機(jī)體作用的客觀結(jié)果。即闡釋方藥劑量與病證效應(yīng)變化關(guān)系及其影響因素的作用規(guī)律，當(dāng)病、證、方、藥確定后，其方藥的“量”是決定“效”的關(guān)鍵因素，并有其最佳的劑量范圍。當(dāng)病、證、方、藥中任何要素發(fā)生變化時(shí)，其“劑量閾”與“治療窗”均會(huì)受到影響，而產(chǎn)生相應(yīng)的變化。
綜上可見(jiàn)，“以醫(yī)為本”的隨證施量策略偏重于形而上范疇，更多反映的是醫(yī)生的主觀能動(dòng)性，而“以藥為本”的量效關(guān)系規(guī)律偏重于形而下范疇，解釋在固定因素下“量”與“效”的關(guān)系，在方藥量效關(guān)系研究中應(yīng)在“醫(yī)藥結(jié)合、形神一體”的指導(dǎo)下，將二者有機(jī)的統(tǒng)一起來(lái)。
3.方藥量效關(guān)系方法學(xué)研究體系構(gòu)建.
中醫(yī)歷經(jīng)幾千年的發(fā)展，對(duì)量有了一定認(rèn)識(shí)，但是方藥量效關(guān)系研究尚缺乏成熟的模式。由于中藥自身及其用法的特點(diǎn)和方藥效應(yīng)的多樣性，中藥量效關(guān)系研究不能完全照搬西藥的量效關(guān)系研究模式。臨床療效評(píng)價(jià)研究直接反映了在實(shí)際應(yīng)用中方劑的量效關(guān)系，是評(píng)價(jià)中藥用量制定合理性的最佳和最終方法，現(xiàn)代藥學(xué)、藥理學(xué)、文獻(xiàn)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科多渠道研究可從不同角度闡釋方藥量效關(guān)系。因此在研究過(guò)程中，應(yīng)以繼承中創(chuàng)新為指導(dǎo)思想，繼承前人在方藥量效關(guān)系研究中的成果，參考現(xiàn)代西藥量效關(guān)系研究模式，在方法學(xué)研究上創(chuàng)新性提出以臨床療效評(píng)價(jià)為中心，以藥少而精、藥專(zhuān)力宏的示范性經(jīng)方為載體，建立多學(xué)科(醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、物理學(xué)、數(shù)學(xué)、歷史、考古、計(jì)量等)、多層次(體外、體內(nèi)、細(xì)胞、膠體、分子等)、多種技術(shù)手段等集成的方藥量效關(guān)系研究方法體系，以全面、系統(tǒng)的闡釋方藥量效關(guān)系。
4.方藥劑量理論基本框架
項(xiàng)目組以提高臨床療效為目的，以醫(yī)藥結(jié)合的形神一體觀為指導(dǎo)思想，通過(guò)開(kāi)展以l臨床評(píng)價(jià)為中心、集成文獻(xiàn)、臨床、藥效、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、超分子構(gòu)造五位一體的研究，擬形成“以醫(yī)為本的隨證施量策略”和“以藥為本的量效關(guān)系規(guī)律”構(gòu)建方藥劑量理論。方藥劑量理論的基本構(gòu)架應(yīng)包含如下幾個(gè)內(nèi)容：方藥劑量閾理論、方藥治療窗理論、量的傳遞規(guī)律、方藥量效關(guān)系的表現(xiàn)形式、方藥的隨證施量原則、證一量一效關(guān)系理論、方劑結(jié)構(gòu)與量效關(guān)系、方藥用量控制方法與策略以及方藥量效關(guān)系的影響因素等。具體如下：
對(duì)量的研究，采用現(xiàn)代儀器分析的分離分析方法，分析方藥體內(nèi)、體外藥味量與成分量，探索量的傳遞變化規(guī)律；對(duì)效的研究，以整體、組織器官和分子三個(gè)水平的指標(biāo)為效的指標(biāo)，采用行為學(xué)觀察、生化檢測(cè)、分子生物學(xué)檢測(cè)、代謝物組學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索效的變化。對(duì)量效關(guān)聯(lián)性的研究，則運(yùn)用正交多項(xiàng)式回歸和頻繁模式挖掘等方法尋找針對(duì)各主、次效應(yīng)的量一效關(guān)系，在數(shù)據(jù)綜合分析的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地總結(jié)方藥的量效關(guān)系及其表現(xiàn)形式。在遵循安全性與有效性的統(tǒng)一前提下，探索方藥安全范圍內(nèi)的最佳有效劑量，指導(dǎo)臨床合理用量。正是通過(guò)以臨床療效評(píng)價(jià)為中心，結(jié)合藥理、毒理以及藥效物質(zhì)多成分變化規(guī)律的研究，構(gòu)建經(jīng)方多成分量變及效應(yīng)的多維量一效關(guān)系，揭示“以藥為本體”的中藥劑量、劑量配比對(duì)臨床療效影響的科學(xué)規(guī)律，闡明中醫(yī)方藥量一效關(guān)系的科學(xué)內(nèi)涵，形成中醫(yī)方藥“劑量閾”、“治療窗”參數(shù)。
同時(shí)采用文獻(xiàn)考據(jù)、文物考證、藥物實(shí)測(cè)等多種方法對(duì)經(jīng)方本源劑量進(jìn)行考證，理清醫(yī)用及官用度量衡變遷的脈絡(luò)；將文獻(xiàn)研究與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，分析經(jīng)方常用藥物劑量在歷代的變化；采用文獻(xiàn)整理、數(shù)據(jù)挖掘、信息抽提、經(jīng)驗(yàn)訪談等多種方法，對(duì)涉及方藥量一效關(guān)系古代醫(yī)籍文獻(xiàn)及現(xiàn)代研究成果進(jìn)行總結(jié)概括，通過(guò)對(duì)當(dāng)今代表性醫(yī)家的個(gè)體化用藥經(jīng)驗(yàn)及認(rèn)識(shí)進(jìn)行橫斷面調(diào)查，對(duì)名老中醫(yī)的門(mén)診信息進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)、提煉方藥量效關(guān)系認(rèn)識(shí)方面的現(xiàn)代發(fā)展，對(duì)方藥的隨證施量原則、證一量一效關(guān)系理論、方劑結(jié)構(gòu)與量效關(guān)系、方藥用量控制方法與策略以及方藥量效關(guān)系的影響因素進(jìn)行研究分析，進(jìn)而形成“隨證施量”劑量策略與規(guī)律，構(gòu)建系統(tǒng)的“以人為本體”的方藥劑量理論。通過(guò)對(duì)經(jīng)典古籍內(nèi)容分析法、流行病學(xué)調(diào)查方法、臨床研究數(shù)據(jù)分析法進(jìn)行的研究，對(duì)量一效關(guān)系中“隨證施量”的要素進(jìn)行討論與總結(jié)，得出“隨證施量”要素為“指征”、“時(shí)機(jī)／拐點(diǎn)”、“量的變化”三要素的結(jié)論，形成含有“隨證施量”要素的中醫(yī)臨床研究方案，并通過(guò)臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，為“以人為本體”的方藥劑量理論的形成與驗(yàn)證提供了科學(xué)的方法學(xué)支持。通過(guò)整合上述實(shí)驗(yàn)研究和理論研究，初步構(gòu)建方藥劑量理論體系。
5.問(wèn)題與展望
中藥量效關(guān)系研究存在諸多謎團(tuán)，如方藥“量”與“效”關(guān)系存在哪些規(guī)律，如何闡述，其科學(xué)內(nèi)涵是什么?影響中藥量效關(guān)系的關(guān)鍵因素有哪些?如何科學(xué)地評(píng)價(jià)?如何科學(xué)合理地選擇方藥劑量?如何監(jiān)測(cè)及保證方藥用量過(guò)程中臨床安全性?方藥量效關(guān)系研究項(xiàng)目組學(xué)者們經(jīng)過(guò)兩年的研究對(duì)量效關(guān)系的存在以及初步的表現(xiàn)形式、影響中藥量效關(guān)系的部分關(guān)鍵因素，如經(jīng)方劑量的考證和歷史變遷等方面均取得了突破性的進(jìn)展，并初步形成了方藥量效關(guān)系研究的方法學(xué)體系。然而研究中也仍然存在許多困惑與難題，如示范方藥量效關(guān)系研究對(duì)形成方藥劑量理論的局限性；劑量范圍的擴(kuò)大帶來(lái)潛在臨床用藥安全的問(wèn)題；劑量范圍的擴(kuò)大應(yīng)用于藥材資源緊缺的矛盾；來(lái)自各個(gè)層面的海量、復(fù)雜數(shù)據(jù)的整合利用分析問(wèn)題等等，也是方藥量效關(guān)系研究接下來(lái)亟需深入思考和解決的問(wèn)題。
未來(lái)數(shù)十年，方藥量效關(guān)系研究應(yīng)在前期研究的基礎(chǔ)上，搭建方藥合理用量數(shù)據(jù)平臺(tái)，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行方藥量效關(guān)系研究模式的推廣，吸引無(wú)數(shù)有志于方藥量效關(guān)系研究的學(xué)者的加入，進(jìn)一步完善和優(yōu)化方藥劑量理論，并通過(guò)多學(xué)科研究對(duì)方藥劑量理論進(jìn)行驗(yàn)證，一方面豐富和發(fā)展中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論，另一方面使之真正服務(wù)于中醫(yī)臨床醫(yī)師，指導(dǎo)合理用量，提高中醫(yī)臨床療效，造福于大眾。
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