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抗心律失常藥物的使用依賴性

使用依賴性即通道活性狀態(tài)依賴性，心率越快，抗心律失常藥物對離子通道的作用越大。所有的內(nèi)向電流阻滯劑，包括鈉通道阻滯劑和鈣通道阻滯劑，或多或少都具有使用依賴性。

1、鈉通道阻滯劑的使用依賴性

病例1：患者男性，73歲。病史：陣發(fā)性房顫。一年前運(yùn)動(dòng)心臟超聲正常，EF：60％。10天前因房顫復(fù)發(fā)收入院行直流電復(fù)律；復(fù)律后，電生理醫(yī)師將患者原來服用的抗心律失常藥物丙吡胺換成氟卡尼150 mg，一日兩次。今日患者突然感覺呼吸困難，胸悶及頭暈，在急診室的心電圖如下（Figure 1. A）；血壓105/60 mm Hg。急診科醫(yī)師靜脈快速推注6 mg腺苷時(shí)的長導(dǎo)心電圖如下（Figure 1. B）。

Figure 1

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患者靜脈推注腺苷前后心電圖變化

心電圖A示患者似乎發(fā)生室速；但在給予腺苷后，心電圖B示房撲1:1傳導(dǎo)。這正是鈉通道阻滯劑的使用依賴性，即：心率加快時(shí)，鈉通道阻滯劑阻斷更多的鈉離子通道，導(dǎo)致QRS波增寬，表現(xiàn)為室速。

當(dāng)使用高劑量Ic類抗心律失常藥物（如心律平、氟卡尼）治療房顫時(shí)，會(huì)使房顫變成房撲，但比正常的房撲稍慢，呈1:1房室傳導(dǎo)。因此，在使用Ic類抗心律失常藥物治療房顫時(shí)，應(yīng)聯(lián)用β受體阻滯劑或L型鈣通道阻滯劑，防止出現(xiàn)房撲1:1傳導(dǎo)。

2、鈣通道阻滯劑的使用依賴性

L型鈣通道阻滯劑同樣具有使用依賴性。有研究顯示：當(dāng)心率加快時(shí)，心肌收縮力增加，稱之為收縮力的正階梯效應(yīng)；當(dāng)給予鈣通道阻滯劑后，心率減慢時(shí)心肌收縮力反而增大，收縮力的正性階梯效應(yīng)發(fā)生反轉(zhuǎn)。

抗心律失常藥物的反向使用依賴性

反向使用依賴性即：心率減慢時(shí)，抗心律失常藥物對離子通道的作用越大，這類藥物為鉀離子通道阻滯劑。這類抗心律失常藥物的特性是阻斷外向電流（Ikr，Iks和Ik1）或增強(qiáng)內(nèi)向電流（晚鈉電流和晚鈣電流），并延長復(fù)極時(shí)間。

經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為：使用特異性Ikr阻斷藥物后延長QT間期，使舒張間期縮短，Iks不能完全去激活；心動(dòng)過速時(shí)激活的Iks會(huì)堆積（即Iks增強(qiáng)），可部分抵消QT間期延長；而心動(dòng)過緩時(shí)，舒張間期長，無Iks堆積，Ikr阻斷藥物使QT間期延長。但經(jīng)典觀點(diǎn)不能解釋的是：（1）M細(xì)胞Iks小，對Ikr阻斷藥物非常敏感，反向使用依賴性反而更加明顯；（2）Iks阻滯劑如HMR1556也有反向使用依賴性。

現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為：不管是鉀通道阻滯劑，還是內(nèi)向電流增強(qiáng)劑，都使凈外向復(fù)極電流減少。因晚鈉電流的特點(diǎn)，即在動(dòng)作電位平臺(tái)期失活慢，失活后恢復(fù)也慢，故心率加快時(shí)，晚鈉電流減弱，復(fù)極時(shí)間延長較少；當(dāng)心率減慢時(shí)，晚鈉電流增強(qiáng)，復(fù)極時(shí)間延長明顯，尤其是在長間歇時(shí)更加顯著。

對于長QT綜合征，不管是室性早搏還是房性早搏，長間期后QT明顯延長，可引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）。TdP發(fā)生的共同特點(diǎn)為：長間期后QT及Tp-e顯著延長。既然有共同特點(diǎn)，那么就有治療的共同靶點(diǎn)，即抑制晚鈉電流，如美西律?？剐穆墒СＫ幬锏姆聪蚴褂靡蕾囆砸奆igure 2。

Figure 2

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抗心律失常藥物的反向使用依賴性

值得注意的是，雖然反向使用依賴性是鉀通道阻滯劑的特性之一，但是這種特性實(shí)際和鉀通道阻斷沒有“因果”關(guān)系（實(shí)際是在鉀通道阻滯的基礎(chǔ)上，因?yàn)橥礅c電流的參與，將鉀通道阻滯劑的影響復(fù)極作用“放大”）。實(shí)際上，即便在未使用鉀通道阻滯劑的情況下，如先天性長QT綜合征（LQTS）時(shí)，如果心率較慢，由于晚鈉電流增大，QT間期會(huì)發(fā)生不成比例的延長，存在“反向依賴性”，而非“反向（藥物）使用依賴性”（此時(shí)并沒有應(yīng)用鉀通道阻滯劑）?？梢姟胺聪蛞蕾囆浴睂?shí)際是個(gè)更有內(nèi)涵的概念?？傊?，晚鈉電流阻滯劑不僅可以治療藥物引起的TdP，還可以治療LQTS。此外，對于應(yīng)激性心肌病患者，也可應(yīng)用美西律治療TdP。