惡性血液病合并活動性結(jié)核病的臨床研究進展
文章作者：李軍 牛挺
近年來研究表明，惡性血液病患者易合并革蘭陰性菌和真菌感染。惡性腫瘤患者合并結(jié)核病的患病率約為普通人群的9倍，其中白血病最為常見。
據(jù)WHO統(tǒng)計資料估計全球約三分之一的人口感染結(jié)核病，每年約有840萬新發(fā)病例，其中每年約280萬人死于結(jié)核?。晃覈鵀榻Y(jié)核病高發(fā)地區(qū)，2010年全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查顯示，我國人群中活動性肺結(jié)核患病率高達459/10萬。我們將2000年以來惡性血液病診治過程中合并活動性結(jié)核病的臨床研究新進展進行綜述，現(xiàn)報道如下。
一、患病率
1．總體患病率：
結(jié)核病流行地區(qū)的研究結(jié)果顯示，惡性血液病合并結(jié)核病的總體患病率地區(qū)之間差異較大。非結(jié)核病流行地區(qū)類似研究較少。2000年以來國內(nèi)外發(fā)表的主要研究數(shù)據(jù)見表1。
從整體看，惡性血液病合并活動性結(jié)核病患病率在1．8%～16．0%。文獻資料顯示，所研究的130、256、358例急性白血病(AL)患者，活動性結(jié)核病總體患病率為6．9%～7．5%；患病率的差異可能有以下原因：①地區(qū)差異；②結(jié)核病診斷標準不同；③樣本數(shù)差異。表1結(jié)果顯示，惡性血液病患者并發(fā)活動性結(jié)核病的患病率是我國普通人群的4—35倍。
2．不同類型惡性血液病合并活動性結(jié)核病的患?。?/span>
中國臺灣Chen等總結(jié)了2984例不同類型惡性血液病患者合并活動性結(jié)核病的患病情況：急性髓系白血病(AML)101 1例(2．87%)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和重型再生障礙性貧血(SAA)265例(1．89%)、急性淋巴細胞白血病(ALL)276例(1．81%)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)307例(1．63%)、淋巴瘤956例(0．84%)、CML和CLL 169例(0．59%)，其中AML患者的結(jié)核病患病率明顯高于其他類型惡性血液病(2．87%對1．21%，P=-0．002。OR=2．40，95%C/l_39~4．41)。
而沙特阿拉伯A1．Anazi等研究了477例不同類型惡性血液病患者合并結(jié)核病的患病情況：MDS 41例(7．3%)、MM 14例(7．1%)、淋巴瘤16例(6'3%)、CML 5I例(5．9%)、SAA 25例(4．0%)、AML 128例(3．1%)、ALL及CLL均未發(fā)現(xiàn)并發(fā)活動性結(jié)核病。
上述二者的研究結(jié)論相差甚大，其他文獻的結(jié)論也存在較大差異，原因可能與總體患病率的差異相似。白血病、淋巴瘤、MM、MDS等惡性血液疾病及造血干細胞移植后的患者，其病程中合并活動性結(jié)核病的患病率較正常人群明顯升高，在臨床中需引起重視。
二、易感性分析
既往研究認為T細胞介導的免疫(cell mediated immuni—ty,CMI)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(delayed type hypersensitivity,DTH)是參與抗結(jié)核的兩種主要免疫反應(yīng)，且與T細胞亞群數(shù)目及功能相關(guān)。
一項對AL患者免疫狀態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，初診AL患者CD3+、CD4+細胞數(shù)量顯著低于正常人，CD4-/CD8+細胞比值下降，CD8+細胞功能紊亂?；熀蠊撬枰种破?/span>CD3+、CD4+細胞數(shù)及CD4+/CD8+比值持續(xù)下降，AL緩解后上述指標雖有所恢復，但仍低于正常人，提示AL患者細胞免疫功能低下。
其他類型惡性血液病的治療仍以化療為主，亦可因細胞免疫功能低下增加結(jié)核病易感性。按照以上觀點，ALL患者治療方案中包含更多損傷細胞免疫類藥物，似乎更易合并結(jié)核病，但Mishra及Chen等報道AML較ALL更易合并結(jié)核病，認為可能為單核/巨噬細胞功能障礙、粒細胞缺乏等原因所致。
另有研究表明，外周血中性粒細胞計數(shù)與成人肺結(jié)核患病率呈獨立負相關(guān)。中性粒細胞作為介導抗結(jié)核的天然免疫細胞之一，其突出的殺菌作用可能顯得更為重要。綜上，惡性血液病患者結(jié)核病易感性可能與固有免疫及特異性免疫損傷有關(guān)。
三、臨床特征
1．一般特征：
我國普通人群肺結(jié)核患病率男性高于女性，且隨著年齡增加逐步增高，75～79歲組達到峰值。來自不同國家和地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，合并活動性結(jié)核病的惡性血液病患者中位年齡為33．5～48．5歲，男：女約為2：1。提示惡性血液病合并活動性結(jié)核病患者以男性為主，年齡結(jié)構(gòu)年輕化。
2．臨床表現(xiàn)：
①結(jié)核病發(fā)生部位：正常人群結(jié)核病主要以肺結(jié)核為主，肺外結(jié)核較少見。研究發(fā)現(xiàn)，惡性血液病患者易發(fā)生肺外結(jié)核。Chen等報道了53例結(jié)核病患者，15例(28%)存在肺外結(jié)核。
肺外結(jié)核最常見于淋巴結(jié)(體表、深部淋巴結(jié)均可累及)，其次為骨髓、皮膚、泌尿道等。Khan等報道的34例患者中，10例(29%)為肺外結(jié)核。
因此，對于惡性血液病患者合并活動性結(jié)核病需重視肺外結(jié)核。②臨床癥狀和體征：普通人群發(fā)生活動性結(jié)核病時主要表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、咯血、午后低熱、盜汗、消瘦、淋巴結(jié)腫大等。
Chen等。發(fā)現(xiàn)惡性血液病患者合并活動性結(jié)核病常表現(xiàn)為持續(xù)高熱(體溫>39℃)超過7 d，伴有咳嗽、咯痰等非特異性表現(xiàn)，較少出現(xiàn)咯血：這些非特異性表現(xiàn)與細菌、真菌感染難以鑒別，需要結(jié)合病原學、影像學、組織學等方法綜合考慮。
3．結(jié)核病與惡性血液病發(fā)生的時間關(guān)系：
不同的研究結(jié)論差異較大，AI-Anazi等報道結(jié)核病發(fā)生距惡性血液病診斷的中位時間為11．5個月，Stefan等報道為7．6個月。但由于上述研究納入的病例數(shù)太少，結(jié)論有待驗證。我們對我院2585例白血病患者合并活動性結(jié)核病44例的一項研究表明：75%的患者在3個月內(nèi)合并結(jié)核病，且84．1%的患者診斷結(jié)核病時本病處于未緩解(或不穩(wěn)定期)。
原因可能為惡性血液病診斷3個月內(nèi)一般情況下已完成1～2次化療，此時患者免疫功能尚未恢復，一方面無法抵擋新的結(jié)核感染，另一方面體內(nèi)既往感染的結(jié)核菌再次活化致病。
四、診斷
1．總體診斷情況：
根據(jù)我國2001年修訂的《肺結(jié)核診斷和治療指南》及(WS288．2008 H市結(jié)核診斷標準》，結(jié)核病的診斷可概括為“確診”和“臨床診斷”兩大類。
符合以下標準可稱為“確診”：①痰涂片抗酸染色陽性和(或)結(jié)核菌培養(yǎng)陽性；②組織學檢查抗酸染色陽性和(或)結(jié)核菌培養(yǎng)陽性。未能達到“確診”標準，通過臨床表現(xiàn)、實驗室、影像學、病理學、經(jīng)驗性抗結(jié)核治療有效等綜合診斷的方法則稱為“臨床診斷”。
俄羅斯Karachunskii等5報道了60例惡性血液病合并活動性結(jié)核病患者，僅22例(36．7%)達到確診標準；我國臺灣Chen等報道的53例患者中，24例(45．3%)為確診；我國張新華等報道18例患者中，僅2例(11．1%)達到確診標準。綜上，惡性血液病患者合并活動性結(jié)核病時，病原學依據(jù)獲取率較低，為避免誤診與漏診，臨床診斷十分重要。
2．無病原學依據(jù)時的診斷方法：
(1)胸部CT：
惡性血液病患者合并活動性肺結(jié)核時的主要CT表現(xiàn)與普通人群肺結(jié)核患者類似，但有以下特點：①活動性病變與陳舊性病變并存(如較多結(jié)節(jié)影與鈣化灶、纖維條索影并存)，提示相當一部分患者既往有肺結(jié)核病史，在惡性血液病治療過程中復發(fā)；②與真菌感染易混淆：真菌感染時亦存在縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大、結(jié)節(jié)性病灶、腫塊影、空洞等胸部CT表現(xiàn)。
(2)結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)皮試：
既往研究表明PPD皮試容易因卡介苗接種或者患者免疫功能低下而產(chǎn)生假陽性或者假陰性結(jié)果。惡性血液病患者免疫力功能低下，PPD皮試對診斷的意義如何?
國外研究較少報道該部分患者PPD皮試陽性率。我們之前的研究結(jié)果顯示，44例白血病合并活動性結(jié)合病患者PPD皮試陽性率僅52．3%，但肺外結(jié)核PPD皮試陽性率達88．9%，差異有統(tǒng)計學意義，P<0．05)。
因此，對于檢驗技術(shù)手段有限的醫(yī)療機構(gòu)，PPD皮試仍可輔助診斷，尤其對于肺外結(jié)核有較大診斷價值。
(3)γ-干擾素釋放試驗(IGRA)：
據(jù)最新的一項Meta分析顯示，T-SPOT．TB法IGRA檢查在患活動性結(jié)核病的中國普通人群中的敏感度、特異度分別為88%、89%，相比于PPD皮試而言，該檢查具有更高的敏感度和特異度，且不容易因卡介苗的接種而產(chǎn)生假陽性結(jié)果。
而此項檢查在惡性血液病患者合并活動性結(jié)核病患者中的診斷價值尚未見報道，我們對14例接受T-SPOT．TB檢查患者觀察結(jié)果顯示，敏感性為100%、特異性為83．3%。
因此，IGRA作為一種新的診斷方法，對于惡性血液病患者合并活動性結(jié)核病的診斷價值較高，可積極應(yīng)用并進一步探索。
五、與肺真菌感染的鑒別診斷
惡性血液病合并肺真菌感染的發(fā)生率逐年增高，易與肺結(jié)核混淆，可通過以下方面進行鑒別：①涂片、培養(yǎng)、組織活檢等篩查出真菌；②血或體液G試驗或GM試驗檢查呈陽性；③有特征性的真菌感染CT表現(xiàn)，如胸部“新月征”、“暈輪征”、胸膜下楔形改變、結(jié)節(jié)性病灶發(fā)生于非結(jié)核好發(fā)部位、磨玻璃樣影等；④既往有明確真菌感染；⑤經(jīng)驗性抗真菌治療有效等。
六、抗結(jié)核治療
1．方案、療程、不良反應(yīng)：
已有的國內(nèi)外研究顯示，無論患者為肺結(jié)核或肺外結(jié)核、初治或既往已治愈的結(jié)核病復發(fā)，只要無抗結(jié)核治療禁忌，均按照普通人群肺結(jié)核患者初治采用三聯(lián)或者四聯(lián)標準劑量的一線抗結(jié)核方案(或者三聯(lián)+1種氟喹諾酮類)行初始抗結(jié)核治療，若無效則換成二線抗結(jié)核藥物繼續(xù)治療。
惡性血液病患者抗結(jié)核治療的療程暫無定論，A1-Anazi等認為根據(jù)結(jié)核病是否播散．抗結(jié)核療程需9～12個月。而國內(nèi)外普通人群肺結(jié)核的初治療程為6～9個月，這可能與惡性血液病患者免疫力低下所致化療期間結(jié)核病易復發(fā)、結(jié)核病病情較重有關(guān)。
抗結(jié)核治療的總體耐受性較好，常見不良反應(yīng)包括肝功能異常、過敏性皮疹等，經(jīng)過保肝、抗過敏等治療后基本能繼續(xù)抗結(jié)核治療。
2．療效及預后：
Mishra等報道9例AL合并結(jié)核病患者接受抗結(jié)核治療，8例有效，1例粟粒性肺結(jié)核患者抗結(jié)核無效死亡；AI-Anazi等8共報道18例患者，其中16例接受抗結(jié)核治療的患者僅1例因多藥耐藥而無效；
Chen等報道的53例患者中，48例發(fā)熱并接受抗結(jié)核治療，17例(35．4%)在抗結(jié)核72 h內(nèi)體溫降至正常，僅3例因結(jié)核病死亡(歸因病死率為5．7%)；張新華等報道的23例患者中，18例抗結(jié)核有效，5例因抗結(jié)核未到2周即死于其他并發(fā)癥而無法評價抗結(jié)核療效。
但是，上述報道的結(jié)論存在較大局限，如納入病例數(shù)較少、抗結(jié)核療效評價標準不一、單中心報告等等。
3．抗結(jié)核治療對化療的影響：
活動性結(jié)核病可與惡性血液病同時診斷，亦可發(fā)生在惡性血液病的化療期或化療間期：一般情況下，感染為化療的禁忌，抗結(jié)核治療與化療之間的矛盾主要表現(xiàn)在：①若先抗結(jié)核治療，推遲預計的化療，是否影響惡性血液病的療效及預后；
②若同時進行，是否導致結(jié)核病難以控制，是否需要調(diào)整化療方案。譚鶴長24報道27例AL合并結(jié)核病患者，其中13例在抗結(jié)核治療的同時進行白血病誘導化療，最終結(jié)核病控制且白血病取得緩解，認為抗結(jié)核治療未明顯影響到AL的化療安排、療效及預后。
然而，我們的研究中有9例患者初診急性惡性血液病時即合并結(jié)核病，均推遲首次誘導化療2個月，其中l例AML-M：型患者經(jīng)過2次誘導化療后緩解，2例AL未獲得緩解而死亡，提示抗結(jié)核治療對惡性血液病療效及預后有一定影響，但由于研究的病例有限，有待進一步論證。
七、危險因素探討
有報道認為，惡性血液病的類型、年齡大于50歲、細胞毒性化療藥物、糖皮質(zhì)激素、放療等為惡性血液病合并結(jié)核病的好發(fā)因素。Silva等將917例惡性血液病患者分為“結(jié)核病組”、“非結(jié)核病組”進行危險因素分析，得到的危險因素為營養(yǎng)不良、使用氟達拉濱或糖皮質(zhì)激素、高危組(定義為易導致T細胞介導免疫明顯受損的血液系統(tǒng)惡性腫瘤類型及治療方案，包括霍奇金淋巴瘤、成人T細胞性白血病/淋巴瘤、接受大劑量糖皮質(zhì)激素或氟達拉濱治療的淋巴增殖性疾病、造血干細胞移植的患者)，而粒細胞缺乏除外。
我們之前對44例白血病合并活動性結(jié)核病患者分析得到的潛在危險因素為：年齡i>40歲、男性、白血病未緩解期(或進展期)、發(fā)病1個月內(nèi)靜脈使用過致免疫下降藥物、距白血病診斷時間≤3個月、營養(yǎng)不良、粒細胞缺乏、細胞免疫低下。
八、結(jié)語
惡性血液病合并活動性結(jié)核病的患病率高于普通人群，具有一定特殊性，在臨床中應(yīng)引起重視。由于臨床表現(xiàn)不典型，病原學檢出率低，給診斷帶來挑戰(zhàn)。然而，惡性血液病患者合并結(jié)核病的抗結(jié)核療效較好，歸因病死率較低。
由于結(jié)核病發(fā)生具有地區(qū)差異，國內(nèi)外類似研究納入的病例數(shù)不多，且均為單中心報告，因此對臨床的指導意義有限。下一步有待大樣本、多中心的臨床研究，更好地指導臨床工作。
--中華血液學雜志2013年12月第34卷第12期
結(jié)核感染T細胞斑點試驗在血液病合并結(jié)核中
的診斷價值
結(jié)核病作為一種全球范圍內(nèi)廣泛流行的常見傳染病，是長久以來嚴重危害公眾健康的全球性公共衛(wèi)生問題，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約20億的人口感染了結(jié)核分枝桿菌，每年新增約800萬結(jié)核病患者，由于結(jié)核病感染導致的死亡人數(shù)呈逐年上升趨勢，早期診斷和治療是控制結(jié)核病傳染和改善預后的關(guān)鍵[1]。我國結(jié)核病發(fā)病率高居世界第2位，結(jié)核病在我國具有患病率高、病死率高、分布廣、地區(qū)分布不均衡等特點[2]。2010年全國第5次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告顯示，我國15歲以上人群活動性肺結(jié)核的患病率為459/10萬，結(jié)核病疫情相比2000年雖然有所下降，但疾病負擔仍很嚴重[3]。惡性血液病患者，特別是白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)腫瘤及造血干細胞移植術(shù)后等患者，由于患病后導致的自身免疫力低下、免疫抑制劑及抗腫瘤化學療法（化療）藥物的大量使用，極易發(fā)生中性粒細胞缺乏及細胞免疫和體液免疫受損，使得機體免疫力進一步下降，常易合并各種細菌、真菌及結(jié)核菌等感染[4]。感染作為惡性血液病患者最嚴重的并發(fā)癥之一，早期診斷和及時采取有效的治療方案對于降低患者的病死率以及提高其預后具有重大意義[5]。國外文獻報道，肺結(jié)核在惡性血液病的發(fā)病率在2.1%～2.6%之間[6]。由于惡性血液病患者合并結(jié)核感染后癥狀、體征及影像學特征常不典型，痰涂片及痰培養(yǎng)陽性率極低，加之白細胞和血小板缺乏者活檢取樣困難，增加了早期診斷和治療的難度，導致惡性血液病患者病死率增加，嚴重威脅到患者的健康和生命。
結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸不僅與結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量以及毒力等因素相關(guān)，也與宿主感染結(jié)核分枝桿菌以后的免疫應(yīng)答密切相關(guān)。結(jié)核分枝桿菌感染人體后的免疫應(yīng)答是以細胞免疫為主，作為免疫應(yīng)答的一部分，T細胞受到結(jié)核抗原刺激致敏，形成活化的效應(yīng)T細胞后從全血中單獨被分離出來，在體外受特異抗原刺激并被計數(shù)。結(jié)核感染T細胞斑點試驗（T-SPOT.TB）是一種簡便的酶聯(lián)免疫斑點（ELISPOT）檢測方法，用于檢測結(jié)核特異抗原刺激活化的效應(yīng)T細胞。T-SPOT.TB檢測在T細胞分泌的細胞因子擴散稀釋前能夠立即捕獲細胞周圍所分泌的細胞因子，以此來計數(shù)每個活化的結(jié)核特異效應(yīng)T細胞。T-SPOT.TB檢測作為一種新型的檢驗手段，采用結(jié)核分枝桿菌特異抗原為早期分泌靶向抗原（ESAT-6）和培養(yǎng)濾過蛋白（CFP-10），與卡介苗或環(huán)境中大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌不存在抗原交叉，與傳統(tǒng)血清學抗體檢測相比表現(xiàn)出優(yōu)異的敏感性和特異性。我們利用該檢測進行臨床應(yīng)用試驗，評價其對于血液病患者結(jié)核感染的臨床診斷價值，旨在提高惡性血液病患者合并結(jié)核感染的早期診斷率，及時有效地治療結(jié)核感染病灶，提高患者的生存率和改善預后。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2012年3月－2013年4月，由四川大學華西醫(yī)院血液內(nèi)科收治的血液病合并結(jié)核感染待排的住院患者82例，其中男56例，女26例，年齡（44.59 ± 17.05）歲；＜18歲者3例，＞60歲者17例。所有患者均根據(jù)既往病史、臨床癥狀和體征、影像學檢查及抗結(jié)核治療有效而確診，包括血液系統(tǒng)腫瘤74例，免疫性血小板減少性紫癜2例，噬血細胞綜合征2例，營養(yǎng)性貧血3例，自身免疫性溶血性貧血1例。其中化療后患者67例（化療后粒細胞缺乏者61例）。既往明確結(jié)核病史者8例，合并細菌、真菌或病毒感染者72例，影像學CT檢查提示可能感染結(jié)核者10例。結(jié)核感染確診標準：① 痰液和支氣管肺泡灌洗液等標本涂片或分離培養(yǎng)出結(jié)核抗酸分枝桿菌；② 組織病理活檢證實結(jié)核；③ 典型結(jié)核感染臨床癥狀和影像學表現(xiàn)；④ 抗結(jié)核治療有效；⑤ 排除其他非結(jié)核性疾患；⑥ 結(jié)核菌素試驗（PPD）強陽性、血清結(jié)核抗體陽性；⑦ 痰結(jié)核菌聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）+探針檢測陽性；具備①～②中任1項或③～⑦中3項者均可確診[7，8]。最終確診合并結(jié)核感染者22例，其中結(jié)核性胸膜炎1例，結(jié)核性腹膜炎1例，血行播散型肺結(jié)核1例，肺結(jié)核19例。見表1。
1.2 T-SPOT.TB檢測
采集患者抗凝外周血標本送由北京海斯特臨床檢驗所，采用上海星耀醫(yī)學科技發(fā)展有限公司提供的T-SPOT.TB試劑盒進行檢測。檢測步驟：使用肝素抗凝的真空采血管采集患者足量的外周靜脈血，分離單個核細胞（PBMC）。在已包被干擾素（IFN）-γ抗體的微孔板的4個孔中分別加入細胞培養(yǎng)液和植物血凝素（PHA）作為陰性對照和陽性對照，以及結(jié)核特異度抗原早期分泌靶向抗原ESAT-6和培養(yǎng)濾過蛋白CFP-10作為刺激原。向每個孔加入適量細胞懸液后，于37℃溫箱孵育24 h，洗去抗原致敏的效應(yīng)T 淋巴細胞，加入堿性磷酸酶標記的小鼠抗人IFN-γ單抗，經(jīng)酶聯(lián)顯色后在細胞因子分泌的地方形成斑點，每1個斑點代表1個分泌細胞因子的T細胞，通過計數(shù)每個反應(yīng)孔內(nèi)深藍色清晰的斑點數(shù)檢測外周血中結(jié)核特異抗原致敏的效應(yīng)T 淋巴細胞數(shù)量。
結(jié)果判斷：當陰性對照孔斑點數(shù)＜6時，任一實驗孔斑點數(shù)減去陰性對照孔斑點數(shù)≥6，檢測結(jié)果判定為有反應(yīng)性；當陰性對照孔斑點數(shù)≥6時，任一實驗孔斑點數(shù)＞陰性對照孔斑點數(shù)的2倍，檢測結(jié)果亦為有反應(yīng)性。有反應(yīng)性表明樣本中存在針對結(jié)核分枝桿菌特異的效應(yīng)T細胞，即為陽性；無反應(yīng)性表明樣本中可能不存在針對結(jié)核桿菌特異的效應(yīng)T細胞，即為陰性。
1.3 統(tǒng)計學方法
應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件， 計數(shù)資料采用百分比表示，行McNemar 檢驗，P值＜0.05為有統(tǒng)計學意義。
2 結(jié)果
2.1 T-SPOT.TB檢測與結(jié)核抗體檢測結(jié)果的比較
納入的82例患者全部完成了T-SPOT.TB檢測及血清學結(jié)核抗體檢測。T-SPOT.TB檢測對于血液病患者合并結(jié)核感染的陽性檢出率（59.09%）明顯高于結(jié)核抗體檢測的陽性檢出率（13.64%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。
2.2 T-SPOT.TB檢測血液病患者合并結(jié)核感染方法學評價
22例血液病合并結(jié)核感染患者中14例患者T-SPOT.TB檢測陽性，3例患者結(jié)核抗體檢測陽性，兩種檢測方法靈敏度分別為59.09%和13.64%，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。60例排除結(jié)核感染的血液病患者中19例患者T-SPOT.TB檢測陽性，2例患者結(jié)核抗體檢測陽性，兩種檢測方法特異度分別為68.33%和96.67%，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。T-SPOT.TB檢測在敏感性上顯著優(yōu)于結(jié)核抗體檢測。
3 討論
結(jié)核病作為全球最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一，死亡率高居成年人傳染性疾病第1位[9]。盡管在大力開展結(jié)核病防治工作后結(jié)核病疫情有了明顯下降，但我國結(jié)核病的疾病負擔在全球22個結(jié)核病高負擔國家中仍高居第2位，結(jié)核病報告發(fā)病人數(shù)始終位居法定報告甲、乙類傳染病前列。根據(jù)2010年全國第5次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查報告估算，全國15歲及以上人口中活動性肺結(jié)核患者數(shù)量高達499萬，長期有效的結(jié)核病防治工作使近年來我國活動性肺結(jié)核的患病率有所下降，但由于人口總數(shù)的持續(xù)增長，估算后的15歲及以上活動性肺結(jié)核患者比2000年反而增加[3]。
惡性血液病患者，如白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤及造血干細胞移植術(shù)后患者，由于患病后免疫力低下，免疫抑制劑及抗腫瘤化療藥物的大量使用后導致普遍的粒細胞缺乏狀態(tài)、細胞免疫及體液免疫受損等影響，使免疫力進一步下降，極易合并感染性疾病，而細菌、真菌和結(jié)核分枝桿菌是其中最常見的病原體[10]。惡性血液病中以血液系統(tǒng)腫瘤患者最為常見，而腫瘤患者和非腫瘤患者合并結(jié)核感染后的臨床表現(xiàn)并不完全相同，因此血液系統(tǒng)腫瘤患者合并結(jié)核感染后的癥狀和體征十分不典型[11]。免疫力低下者常易合并細菌或深部真菌感染而大量使用抗生素[12]，這使得惡性血液病患者合并結(jié)核感染后的臨床癥狀和體征更加不典型，主要表現(xiàn)為不規(guī)則發(fā)熱，其胸部X線片及胸部CT等影像學檢查多為斑片狀、云霧狀或條索狀陰影，極少有患者會出現(xiàn)典型空洞等結(jié)核特征性影像學表現(xiàn)，難以同細菌性肺炎及白血病細胞浸潤肺部等相鑒別。對于惡性血液病患者在抗腫瘤治療有效后出現(xiàn)的不明原因發(fā)熱，經(jīng)抗細菌、真菌等治療均無效時，應(yīng)高度警惕合并結(jié)核感染的可能。細菌學作為確診結(jié)核感染的金標準，結(jié)核分枝桿菌常規(guī)培養(yǎng)需2個月左右，BACTEC法快速培養(yǎng)可將檢測時間縮短至5～7 d，但以上兩種檢測方法陽性檢出率均取決于臨床所采集標本中的結(jié)核分枝桿菌數(shù)量，培養(yǎng)陽性率低，不利于早期診斷。且患者化療后骨髓抑制及粒細胞缺乏導致的粒細胞和血小板降低致使活檢取樣困難，使其更加難以與細菌、真菌感染等相鑒別[13]。惡性血液病患者多合并嚴重貧血，故紅細胞沉降率對于結(jié)核感染診斷意義并不大[14]。血清結(jié)核抗體檢測診斷快速且費用較低，可快速輔助診斷結(jié)核感染，特異性較高但其敏感度過低，易漏診后貽誤患者病情造成嚴重后果。合并結(jié)核感染的惡性血液病患者由于免疫力低下、合并嚴重感染等原因，PPD皮試常呈弱陽性或陰性，且PPD皮試無法鑒別區(qū)分結(jié)核分枝桿菌感染狀態(tài)和卡介苗接種后的反應(yīng)，因此PPD皮試和血清學結(jié)核抗體檢測在結(jié)核診斷中僅供參考[15]。惡性血液病患者使用免疫抑制劑及化療藥物后多處于免疫抑制狀態(tài)，而免疫抑制狀態(tài)者雖然T-SPOT.TB檢測假陽性率較高，但并不影響T-SPOT.TB檢測的敏感性[16]。
本次研究的結(jié)果表明，T-SPOT.TB檢測對于惡性血液病合并結(jié)核感染的靈敏度為59.09%（13/22），明顯高于結(jié)核抗體檢測的13.64%（3/22）。而其特異度68.33%（41/60）則要明顯低于結(jié)核抗體檢測的96.67%（58/60）。由于感染是惡性血液病患者最常見和最嚴重的并發(fā)癥之一，早期明確診斷與選擇合理的治療方案顯得十分關(guān)鍵，延遲診斷或漏診對患者的病情及預后的影響更為嚴重，因此相對來說應(yīng)盡量選擇敏感度較高的檢測手段。與傳統(tǒng)的細菌學金標準檢測方法、血清學結(jié)核抗體檢測和PPD相比，T-SPOT.TB檢測操作較為復雜且成本較昂貴，但其檢測時間僅需24 h左右，且敏感度相對較高、漏診率較低，對于臨床表現(xiàn)不典型、確診困難、免疫力低下、病情兇險的惡性血液病患者來說，同時行T-SPOT.TB檢測更有利于早期診斷及治療，提高患者預后及生存率、減少醫(yī)患糾紛。
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--《華西醫(yī)學》 2014年04期 607-610 出版日期：
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