口服降糖藥物
高血糖的藥物治療多基于導(dǎo)致人類血糖升高的兩個(gè)主要病理生理改變——胰島素抵抗和胰島素分泌受損?？诜堤撬幐鶕?jù)作用效果的不同，可以分為促胰島素分泌劑 (磺脲類、格列奈類、DPP-4 抑制劑) 和非促胰島素分泌劑(雙胍類、TZDs、α- 糖苷酶抑制劑)?；请孱惡透窳心晤愔苯哟碳ひ葝u素分泌；DPP-4 抑制劑通過減少體內(nèi) GLP-l 的分解而增加 GLP-l 濃度，從而促進(jìn)胰島素分泌；雙胍類的主要藥理作用為減少肝葡萄糖的輸出；TZDs 的主要藥理作用為改善胰島素抵抗；α- 糖苷酶抑制劑的主要藥理作用為延緩碳水化合物在腸道內(nèi)的消化吸收。
糖尿病的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)治療是控制 2 型糖尿病高血糖的基本措施。在飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖控制達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)采用包括口服藥治療在內(nèi)的藥物治療。
2 型糖尿病是一種進(jìn)展性的疾病。在 2 型糖尿病的自然病程中，胰島β細(xì)胞功能隨著病程的延長而逐漸下降，胰島素抵抗的程度變化不大。因此，隨著 2 型糖尿病病程的進(jìn)展，對(duì)外源性的血糖控制手段的依賴性逐漸增大。在臨床上常常需要口服藥的聯(lián)合治療。
二甲雙胍 目前，臨床使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍。雙胍類主要藥理作用是通過減少肝葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。臨床試驗(yàn)顯示，二甲雙胍可使 HbA1c 下降 1%～2% 并可使體重下降。在 UKPDS 試驗(yàn)中，二甲雙胍還被顯示可減少肥胖 2 型糖尿病患者心血管事件和死亡率。單獨(dú)使用二甲雙胍類藥物不導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，但二甲雙胍與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)，可增加低血糖反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)性。
二甲雙胍的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。服藥時(shí)從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法。雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是誘發(fā)乳酸性酸中毒。因此，雙胍類藥物禁用于腎功能不全 (血肌酐水平男性＞1.5 mg/d1，女性＞1.4 mg/dl 或腎小球?yàn)V過率＜60 m1/ 分)、肝功能不全、嚴(yán)重感染、缺氧或接受大手術(shù)的患者。在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。
磺脲類藥物 磺脲類藥物 屬于促胰島素分泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。臨床試驗(yàn)顯示，磺脲類藥物可以使 HbA1c 降低 1%～2%，是目前許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制 2 型糖尿病患者高血糖的主要用藥。目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮。
磺脲類藥物如果使用不當(dāng)，可以導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可以導(dǎo)致體重增加。有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮?；颊咭缽男圆顣r(shí)，建議服用每天只需服用 1 次的磺脲類藥物。消渴丸是含有格列本脲和多種中藥成分的固定劑量合劑。
TZDs TZDs 主要通過增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前在我國上市的 TZDs 主要有馬來酸羅格列酮和鹽酸吡格列酮。臨床試驗(yàn)顯示，TZDs 可以使 HbA1c 下降 1.0%～1.5%。TZDs 單獨(dú)使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。體重增加和水腫是 TZDs 的常見不良反應(yīng)，這種不良反應(yīng)在與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯。TZDs 的使用還與骨折和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有心力衰竭 [紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA) 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上]、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限 2.5 倍以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物。
因羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制。對(duì)于未使用過羅格酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。對(duì)于已經(jīng)使用羅格列酮及其復(fù)方制劑者，應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥。
格列奈類藥物 為非磺脲類的胰島素促泌劑，我國上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本類藥物主通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時(shí)間短的特點(diǎn)，可降低 HbAlc 0.3%～1.5%。此類藥物需在餐前即刻用，可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用 (磺類除外)。格列奈類藥物的常見不良反應(yīng)是低血糖和體重增加，但低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕。
α- 糖苷酶抑制劑 α- 糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者。國內(nèi)上市的α- 糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α- 糖苷酶抑制劑可使 HbA1c 下降 0.59%～0.8%，不增加體重，并且有使體重下降的趨勢，可與磺脲類、雙胍類、TZDs 或胰島素合用。
α- 糖苷酶抑制劑的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如腹脹、排氣等。服藥時(shí)從小劑量開始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法。單獨(dú)服用本類藥物通常不會(huì)發(fā)生低血糖反應(yīng)；合用α- 糖苷酶抑制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。
DPP-4 抑制劑 DPP-4 抑制劑通過抑制 DPP-4 而減少 GLP-1 在體內(nèi)的失活，增加 GLP-1 在體內(nèi)的水平。GLP-l 以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前，在國內(nèi)上市的 DPP-4 抑制劑為西格列汀和沙格列汀。包括我國 2 型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示，西格列汀可降底 HbA1c l.0%。單獨(dú)使用 DPP-4 抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加體重。有腎功能不全的患者使用時(shí)，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。
GLP-1 受體激動(dòng)劑
GLP-1 受體激動(dòng)劑通過激動(dòng) GLP-l 受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1 受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量。目前，國內(nèi)上市的 GLP-1 受體激動(dòng)劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。包括我國 2 型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示，艾塞那肽可以使 HbA1c 降低 0.8%，利拉魯肽的療效和格列美脲相當(dāng)。
GLP-1 受體激動(dòng)劑可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥聯(lián)合使用。GLP-l 受體激動(dòng)劑有顯著的降低體重的作用，單獨(dú)使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1 受體激動(dòng)劑的常見胃腸道不良反應(yīng) (如惡心、嘔吐等) 多為輕到中度，主要見于初始治療時(shí)，不良反應(yīng)可隨治療時(shí)間延長逐漸減輕。有胰腺炎病史的患者禁用艾塞那肽。
胰島素
概述 胰島素治療是控制高血糖的重要手段。1 型糖尿病患者需依賴胰島素維持生命，也必須使用胰島素控制高血糖而減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。2 型糖尿病患者雖然不需要胰島素來維持生命，但由于口服降糖藥的失效或存在口服藥使用的禁忌證時(shí)，仍需要使用胰島素控制高血糖，以減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)。在某些時(shí)候，尤其是病程較長時(shí)，胰島素治療可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。
胰島素治療要比口服藥治療更需要醫(yī)務(wù)人員和患者間的合作。開始胰島素治療后，應(yīng)繼續(xù)指導(dǎo)患者堅(jiān)持飲食控制和運(yùn)動(dòng)，并加強(qiáng)對(duì)患者的教育和指導(dǎo)，鼓勵(lì)和指導(dǎo)患者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測，并掌握根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果來適當(dāng)調(diào)節(jié)胰島素劑量的技能，以控制高血糖和預(yù)防低血糖的發(fā)生。所有開始胰島素治療的患者都應(yīng)接受教育，以了解低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素、癥狀以及自救措施。
根據(jù)來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，胰島素可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。根據(jù)作用特點(diǎn)的差異，胰島素又可分為超短效胰島素類似物、常規(guī) (短效) 胰島素、中效胰島素、長效胰島素 (包括長效胰島素類似物) 和預(yù)混胰島素(包括預(yù)混胰島素類似物)。臨床試驗(yàn)證明，胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。
胰島素的起始治療中，基礎(chǔ)胰島素的使用 基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，不必停用胰島素促分泌劑。
使用方法 繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為 0.2 U/(kg·日)。根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每 3～5 天調(diào)整 1 次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整 1～4 U，直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。
如 3 個(gè)月后空腹血糖控制理想但 HbA1c 不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。
起始治療中預(yù)混胰島素的使用 預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇 1～2 次 / 日的注射方案。當(dāng)使用 2 次 / 日注射方案時(shí)，應(yīng)停用胰島素促泌劑。
1 次 / 日預(yù)混胰島素 起始的胰島素劑量一般為 0.2 U/(kg·日)，晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每 3～5 天調(diào)整 1 次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整 1～4 U 直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。
2 次 / 日預(yù)混胰島素 起始的胰島素劑量一般為 0.2～0.4U/(kg·日)，按 1:1 的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每 3～5 天調(diào)整 1 次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為 1～4 U，直到血糖達(dá)標(biāo)。
1 型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預(yù)混胰島素 2～3 次 / 日注射。
胰島素的強(qiáng)化治療
多次皮下注射胰島素 在上述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖反應(yīng)，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。可以采用餐時(shí) + 基礎(chǔ)胰島素或 3 次 / 日預(yù)混胰島素類似物進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療。使用方法如下。
1、餐時(shí) + 基礎(chǔ)胰島素：根據(jù)睡前和三餐前血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島用量，每 3～5 天調(diào)整 1 次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為 1～4 U，直到血糖達(dá)標(biāo)。
開始使用餐時(shí) + 基礎(chǔ)胰島素方案時(shí)，可在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上采用僅在一餐前 (如主餐) 加用餐時(shí)胰島素的方案。之后根據(jù)血糖的控制情況，決定是否在其他餐前加用餐時(shí)胰島素。
2、每日 3 次預(yù)混胰島素類似物：根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整，每 3～5 天調(diào)整 1 次，直到血糖達(dá)標(biāo)。
持續(xù)皮下胰島素輸注 (CSⅡ) 是胰島素強(qiáng)化治療的一種形式，需要使用胰島素泵來實(shí)施治療。經(jīng) CSⅡ給入的胰島素在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征更接近生理性胰島素分泌模式。與多次皮下注射胰島素的強(qiáng)化胰島素治療方法相比，CSⅡ治療與低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)。在胰島素泵中只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物。
CSⅡ的主要適用人群有 1 型糖尿病患者，計(jì)劃受孕和已孕的糖尿病婦女或需要胰島素治療的妊娠糖尿病患者，需要胰島素強(qiáng)化治療的 2 型糖尿病患者。
特殊情況下胰島素的應(yīng)用
初診糖尿病患者的高血糖 對(duì)于血糖較高的初發(fā) 2 型糖尿病患者，口服藥物很難在短期內(nèi)使血糖得到滿意的控制和改善高血糖癥狀。臨床試驗(yàn)顯示，在血糖水平較高的初發(fā) 2 型糖尿病患者中采用胰島素治療，可顯著改善高血糖所導(dǎo)致的胰島素抵抗和β細(xì)胞功能下降。故新診斷的 2 型糖尿病伴有明顯高血糖時(shí)，可以短期使用胰島素治療，在高血糖得到控制和癥狀緩解后，可根據(jù)病情調(diào)整治療方案，如改用口服藥治療或單純的醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)治療。應(yīng)注意加強(qiáng)血糖的監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，并注意盡量避免低血糖的發(fā)生。
圍手術(shù)期、感染及妊娠患者的胰島素使用將在后續(xù)章節(jié)介紹。
胰島素注射裝置和注射技術(shù) 患者可以根據(jù)個(gè)人需要和經(jīng)濟(jì)狀況選擇胰島素注射裝置 [胰島素注射筆 ( 胰島素筆或特充裝置)、胰島素注射器或胰島素泵 ]。
胰島素注射裝置的合理選擇和正確的胰島素注射技術(shù)，是保證胰島素治療效果的重要環(huán)節(jié)。接受胰島素治療的患者，應(yīng)接受與胰島素注射技術(shù)相關(guān)的教育，以掌握正確的胰島素注射技術(shù)。
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