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抗高血壓藥--鈣拮抗劑

一、概述

鈣拮抗劑也叫鈣通道阻滯劑簡稱CCB，主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流，使細胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。對心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過程中第二時相鈣離子內(nèi)流，降低細胞內(nèi)鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的鈣內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降，房室傳導(dǎo)減慢，心室率降低。在血管主要擴張動脈平滑肌，降低外周阻力，而對靜脈平滑肌作用甚小。二、鈣拮抗藥的分類及特點

鈣拮抗劑的分類

類別(組織選擇性)

第一代

第二代

第三代

新劑型(Ⅱa)

新化合物(Ⅱb)

二氫吡啶類

硝苯地平

硝苯地平緩釋劑

貝尼地平、伊拉地平

氨氯地平

尼卡地平

尼卡地平緩釋劑

馬尼地平、尼伐地平

拉西地平

非洛地平緩釋劑

尼莫地平、尼索地平、尼群地平

苯二氮卓類

地爾硫

地爾硫卓緩釋劑

苯基烷氨類

維拉帕米

維拉帕米緩釋劑

戈洛帕米

苯基烷氨類/苯并咪唑類

米倍地爾

根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)及其作用于L型鈣通道的不同亞單位，可將鈣拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者以硝苯地平為代表，后者代表藥物有維拉帕米和地爾硫。根據(jù)藥物作用的持續(xù)時間，鈣拮抗劑又可分為短效和長效兩類。長效鈣拮抗劑包括半衰期較長的藥物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型藥物，例如拉西地平和樂卡地平；緩釋或控釋型制劑，例如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片等。

根據(jù)藥物受體結(jié)合特性、組織選擇性和藥代動力學(xué)特點等決定的臨床作用，分為第一代、第二代、第三代和第四代。

第一代鈣拮抗劑均為短效。特點是：①量效關(guān)系難以預(yù)測。這是因為生物利用度低、波動大，造成個體內(nèi)和個體間的藥物血漿濃度波動大。②由于快速的血管擴張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起反射性心動過速、心悸和頭痛，尤其以硝苯地平最為明顯，這是因為此藥的達峰時間較短（1 h）。③作用持續(xù)時間短。半衰期短、清除率高，使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的心肌缺血的控制很難實現(xiàn)24 h 的有效覆蓋，在清晨的血壓和缺血高峰期患者不能得到保護。④血管選擇性差，如維拉帕米和地爾硫卓具有明顯心臟作用，包括負性變時、負性傳導(dǎo)和負性變力作用。第一代鈣拮抗劑對充血性心力衰竭都有不利影響，使預(yù)后惡化。使用歷史最長、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的鈣離子拮抗劑。服用心痛定后血壓很快降低，但由于血管迅速擴張，病人常常感到頭痛、心跳快、面紅、不容易堅持治療。另外，心痛定作用持續(xù)時間短，一般每天需服用3次，并且兩次服藥間血壓可能會上升，很難做到24小時有效控制血壓?；谖覈?jīng)濟發(fā)展現(xiàn)狀，還有相當部分患者需要價格低廉的藥物，但此時需注意不要長期、大劑量服用短效的鈣離子拮抗劑，可以加用β-受體阻滯劑以加強療效，減少副作用。

第二代鈣拮抗劑的藥代動力學(xué)特性有所改善或血管選擇性有所提高。Ⅱa類（非洛地平緩釋劑、尼卡地平緩釋劑）與第一代鈣拮抗劑相比，血管擴張所致的副作用減少減輕，因為它們的血濃度達峰時間延長，起效較慢。它們的半衰期延長，作用持續(xù)的時間延長。Ⅱb類（貝尼地平、依拉地平、馬尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等）的血管選擇性提高，對心臟的負性變力性、負性變時性和負性傳導(dǎo)作用減弱，藥代動力學(xué)也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動較大。為了克服第一代鈣離子拮抗劑的缺點，開發(fā)的第二代藥物，包括短效鈣離子拮抗劑的緩釋和控釋劑型，通過給以往不夠理想的短效藥物包上特殊的外衣，達到作用持續(xù)時間延長，副作用減少的目的。但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效，所以此類藥不能掰成兩半服用。

作為第三代鈣拮抗劑的主導(dǎo)藥物是氨氯地平，其藥物的口服后生物利用度高（64 %），穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動小，血漿半衰期長達35～50h ，無需緩釋劑型。它在鈣通道復(fù)合結(jié)構(gòu)上，在結(jié)合部位有高度特異性的親和力。這種受體結(jié)合的特性使氨氯地平的作用起始緩慢，消失也慢。并且它的療效不受患者胃腸道功能和食物的影響，也可以和絕大多數(shù)藥物一起服用，還可以掰成兩半服用。另外，由于它的作用持續(xù)時間很長，病人偶爾漏服一次不會造成血壓升高。

笫四代鈣通道阻滯劑以手性拆分藥物左旋氨氯地平為代表，與氨氯地平相比，其半衰期更長，降壓更長效、平穩(wěn)，尤其安全性更高，不良反應(yīng)與氨氯地平相比降低60％，同時還具有長效降壓機制，可精確調(diào)整劑量，即使偶爾漏服仍能良好控制血壓。

與其它抗高血壓藥物比較，二氫吡啶類鈣拮抗劑在降壓作用方面有如下獨特的優(yōu)點：

1、降壓療效和降壓幅度相對較強，而療效的個體差異較小，以及只有相對禁忌證，沒有絕對禁忌證，這就有助于提高高血壓的治療率和控制率。

2、對老年患者有較好降壓療效，收縮壓下降較明顯。二氫吡啶類使卒中發(fā)生下降37%、心梗發(fā)生下降25%。