本期為大家?guī)?lái)的是風(fēng)濕病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
1. JCI：腸道微生物與風(fēng)濕病之間的關(guān)系
DOI: 10.1172/JCI93450
對(duì)于患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者來(lái)說(shuō)，自體反應(yīng)性的T細(xì)胞激活會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起滑液關(guān)節(jié)的惡性損傷。盡管目前與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的遺傳因素已經(jīng)被鑒定得到，然而環(huán)境因素同樣起到了十分重要的影響。最近一項(xiàng)研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最初是由腸道微生物引發(fā)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的，不過(guò)腸道來(lái)源的自體免疫反應(yīng)對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎到底有怎樣的影響仍不清楚。
最近，來(lái)自麻省總醫(yī)院的Annalisa Pianta課題組一項(xiàng)發(fā)表在《JCI》雜志上的文章揭示，腸道常見(jiàn)的細(xì)菌分泌的兩類蛋白質(zhì)能夠引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)。研究者們此前發(fā)現(xiàn)，在超過(guò)50%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，GNS以及FLNA兩類蛋白均能夠引發(fā)T細(xì)胞與B細(xì)胞的免疫反應(yīng)，但對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)則沒(méi)有這一效應(yīng)，因此上述兩類蛋白屬于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特異性自體抗原物質(zhì)。盡管這兩類蛋白主要存在于關(guān)節(jié)的滑液中，但研究者們發(fā)現(xiàn)腸道的微生物也會(huì)分泌結(jié)構(gòu)相似的蛋白成分。
目前，我們?nèi)圆磺宄c道微生物引發(fā)的異常免疫反應(yīng)是如何導(dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的惡化的，然而這一發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了腸道與滑液自體免疫之間存在重要的相關(guān)性。此外，GNS以及FLNA抗原的發(fā)現(xiàn)也會(huì)我們未來(lái)的臨床診斷與治療提供了新的靶點(diǎn)。
2. Arth Care & Res：肥胖或會(huì)影響臨床上風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血液檢測(cè)結(jié)果
DOI: 10.1002/acr.23229.
日前，刊登在國(guó)際雜志Arthritis Care & Research上的研究報(bào)告中，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)健康系統(tǒng)的研究人員通過(guò)對(duì)女性研究發(fā)現(xiàn)，肥胖能夠影響用于診斷和監(jiān)測(cè)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血液檢測(cè)結(jié)果，相關(guān)研究結(jié)果表明，當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血液檢測(cè)時(shí)，臨床醫(yī)生需要將患者的肥胖狀況考慮在內(nèi)。
對(duì)C-反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）進(jìn)行血液檢測(cè)能夠幫助臨床醫(yī)生評(píng)估患者機(jī)體的炎癥水平，這種檢測(cè)手段還能夠用來(lái)診斷風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，同時(shí)幫助確定相應(yīng)療法在受影響的患者機(jī)體中的表現(xiàn)情況。研究者M(jìn)ichael George說(shuō)道，部分研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率和體重指數(shù)（BMI）較高直接相關(guān)，本文中我們想通過(guò)研究來(lái)確定肥胖影響這些標(biāo)志物水平的程度；研究人員對(duì)2103名風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的相關(guān)信息進(jìn)行了分析，并且將這些信息同一般的人群進(jìn)行了對(duì)比。
研究者發(fā)現(xiàn)，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性患者及一般人群中，較高的BMI和較高水平的CRP直接相關(guān)，尤其在嚴(yán)重肥胖的女性中表現(xiàn)較為明顯；而在女性中肥胖和ESR之間的關(guān)聯(lián)卻相對(duì)適中，這些關(guān)聯(lián)在一般人群的男性中也能夠發(fā)現(xiàn)，但肥胖和炎癥之間的關(guān)聯(lián)在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎男性患者中卻表現(xiàn)不同，在這些人群中，較低的BMI和較高水平的CRP和ESR直接相關(guān)，相關(guān)研究對(duì)于理解體重和炎癥之間的關(guān)聯(lián)，以及闡明這些關(guān)聯(lián)性在男性和女性機(jī)體中的差異非常關(guān)鍵。
研究者George說(shuō)道，我們的研究結(jié)果表明，肥胖會(huì)增加風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性患者機(jī)體中CRP和ESR的水平，而患者機(jī)體中炎性水平的增加并不是因?yàn)轱L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在這些女性患者機(jī)體中表現(xiàn)較為嚴(yán)重；實(shí)際上，研究者發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中，甚至是在未患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性機(jī)體中，肥胖還會(huì)引發(fā)CRP和ESR水平出現(xiàn)類似增加。
研究者指出，當(dāng)解釋相關(guān)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果時(shí)，臨床醫(yī)生需要非常仔細(xì)，因?yàn)轱L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肥胖都會(huì)誘發(fā)患者機(jī)體中炎性水平的增加，因此臨床醫(yī)生推測(cè)，機(jī)體中炎癥水平較高或許就意味著患者患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或者當(dāng)肥胖誘發(fā)其機(jī)體中炎癥水平出現(xiàn)略微增加時(shí)，患者自身的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或許就需要進(jìn)行更多的治療了。
3. JLB：突破！科學(xué)家闡明風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體炎癥發(fā)生的分子機(jī)制
doi:10.1189/jlb.5A0516-217RR.
日前，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Journal of Leukocyte Biology上的研究報(bào)告中，來(lái)自阿姆斯特丹大學(xué)的研究人員通過(guò)研究表明，產(chǎn)生IL-21的滑液CD4+ T淋巴細(xì)胞或許能夠通過(guò)激活風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體中的滑膜成纖維細(xì)胞（synovial fibroblasts）來(lái)誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生，理解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體炎性產(chǎn)生的機(jī)制對(duì)于設(shè)計(jì)新型療法來(lái)對(duì)患者治療非常重要。
研究者M(jìn)aria Cristina Lebre博士表示，有活動(dòng)性疾?。P(guān)節(jié)炎癥）的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者往往很難使用他們的手指，同時(shí)也很難行走，諸如在本文中提出的降低炎癥的新型靶向性療法或許在一定程度上能夠通過(guò)增加患者機(jī)體的運(yùn)動(dòng)性來(lái)改善其生活質(zhì)量。
利用一種新型的分離方法，研究人員就從風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體的滑液中分離出了能夠產(chǎn)生IL-21的T細(xì)胞，同時(shí)將這些細(xì)胞同不能產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比研究，當(dāng)將能夠產(chǎn)生IL-21的細(xì)胞置于含有滑膜成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基中時(shí)，其就能夠通過(guò)這些滑膜成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而不能夠產(chǎn)生IL-21的細(xì)胞則不會(huì)表現(xiàn)出相同的效應(yīng)。
本文研究表明，一種靶向作用IL-21和TNF的組合性療法或許對(duì)于治療那些對(duì)抗TNF療法或其它療法沒(méi)有反應(yīng)的患者非常有益，當(dāng)然相關(guān)研究對(duì)于其它疾病發(fā)病機(jī)理的研究也有一定的促進(jìn)作用，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和克羅恩病等。
最后研究者John Wherry說(shuō)道，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者通常會(huì)對(duì)療法耐受，這就迫切需要研究人員嘗試不同的藥物來(lái)靶向作用不同通路來(lái)幫助治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，當(dāng)然在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體中鑒別出新型的炎性靶點(diǎn)或許也能夠幫助研究人員開(kāi)發(fā)新型療法來(lái)進(jìn)行治療。
4. Nature：發(fā)現(xiàn)新的T細(xì)胞亞型或有助治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
doi:10.1038/nature20810
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、英國(guó)和瑞典的研究人員仔細(xì)地分析了來(lái)自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的免疫細(xì)胞，揭示出一個(gè)新的T細(xì)胞亞型通過(guò)與其他的免疫細(xì)胞合作來(lái)促進(jìn)外周組織中的炎癥產(chǎn)生。這項(xiàng)研究是利用能夠?qū)ι倭考?xì)胞進(jìn)行詳細(xì)分析的技術(shù)開(kāi)展的。它為研究這種疾病生物學(xué)機(jī)制打開(kāi)一個(gè)關(guān)鍵的窗口期，并且提示著一種用于開(kāi)發(fā)更加精確的和更加強(qiáng)效的療法的策略。相關(guān)研究結(jié)果于2017年2月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為'Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis'。
論文第一作者、美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院人類免疫學(xué)中心聯(lián)席主任Deepak Rao說(shuō)，'盡管最新的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療法已有助改變我們治療這種疾病的能力，但是它們都是以一種全局的非特異性的方式阻斷免疫系統(tǒng)中的組分。我們的結(jié)果有助闡明一種有望開(kāi)發(fā)療法的途徑：更加精確地關(guān)注最為相關(guān)的免疫細(xì)胞。'
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫疾病。在這種疾病中，免疫系統(tǒng)攻擊關(guān)節(jié)，導(dǎo)致炎癥和疼痛，最終破壞構(gòu)成這種至關(guān)重要的身體部分的組織。這種疾病大約影響著全世界1%的人口，而且主要影響女性。盡管有相當(dāng)多的證據(jù)提示著T細(xì)胞---特別是它們與產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞之間的相互作用---參與其中，但是仍不清楚的是哪種T細(xì)胞亞型有助產(chǎn)生有害的免疫反應(yīng)。這些免疫反應(yīng)會(huì)引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生。
Rao與論文通信作者M(jìn)ichael Brenner著手通過(guò)以在早前的研究中無(wú)法實(shí)現(xiàn)的顯著細(xì)節(jié)研究病人樣品來(lái)探究這些問(wèn)題。這種'疾病解構(gòu)（disease deconstruction）'方法依賴于質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（Mass Cytometry）等復(fù)雜的技術(shù)。這些技術(shù)允許研究人員快速地篩選血液、關(guān)節(jié)組織和關(guān)節(jié)周圍的液體以便分離特定的細(xì)胞。這些細(xì)胞可通過(guò)它們表面上的多種分子加以確定。Rao和他的同事們也利用能夠描述少量細(xì)胞特征的RNA測(cè)序方法，揭示出哪些基因開(kāi)啟和關(guān)閉。
通過(guò)利用這些工具和其他的高科技工具，研究人員著重關(guān)注一個(gè)獨(dú)特的T細(xì)胞群體：在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)中廣泛存在的T細(xì)胞。這些細(xì)胞是一類CD4+ 輔助性T細(xì)胞，大約占在病人關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)的輔助性T細(xì)胞的四分之一。然而，豐度并不是它們唯一值得關(guān)注的屬性。
Rao說(shuō)，'這些細(xì)胞并不符合關(guān)于輔助性T細(xì)胞的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。這是非常令人關(guān)注的。'
通過(guò)深入研究這些獨(dú)特的輔助性T細(xì)胞，Rao和他的同事們發(fā)現(xiàn)它們表現(xiàn)出一些不同尋常的生物學(xué)特征。這些T細(xì)胞被設(shè)定為滲入到發(fā)炎的身體部位，在那里，它們激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體?？贵w通常是識(shí)別外源物質(zhì)的特定蛋白，有助召集免疫系統(tǒng)來(lái)清除這些外源物質(zhì)。在自身免疫疾病中，所謂的自身抗體反而會(huì)識(shí)別人體的正常組分，從而導(dǎo)致組織損傷。這項(xiàng)新的研究代表著首次對(duì)具有這些特征的T細(xì)胞進(jìn)行詳細(xì)描述。
為了擴(kuò)展這些初步的發(fā)現(xiàn)，研究人員尋求理解誘導(dǎo)這些細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)，以及它們是否在狼瘡、多發(fā)性硬化癥和1型糖尿病等其他的自身免疫疾病中發(fā)揮作用。他們也計(jì)劃探究靶向這些獨(dú)特的T細(xì)胞是否有望作為一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。
Brenner說(shuō)，'這項(xiàng)研究顯著地展現(xiàn)了我們的疾病解構(gòu)方法的力量。我們希望當(dāng)我們將它用于其他的自身免疫疾病中時(shí)，它也會(huì)提供同樣豐富的信息。'
5. BJCP：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人用藥劑量不能一刀切
過(guò)去十年間，生物制劑的廣泛使用顯著改變了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方案，這些產(chǎn)自人體或動(dòng)物的生物制劑成為了許多病人的基本治療方案。但與此同時(shí)，這些生物制劑包含大量作用機(jī)理不同的單克隆抗體，優(yōu)化治療方案往往是醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)之一。
藥企往往推薦比較傳統(tǒng)的給藥方案：采用同一劑量治療所有病人。但是一項(xiàng)最新的醫(yī)學(xué)研究綜述表明不同病人血液中的生物制劑濃度差別較大，這可能影響治療療效。因此現(xiàn)在需要修正這種傳統(tǒng)的給藥理念：醫(yī)生應(yīng)該優(yōu)化不同病人的給藥劑量，以個(gè)性化治療提高治療效果。
'這些藥物廣泛使用，因此很有必要研究可能影響血清藥物濃度的因素及共變量，這有利于我們優(yōu)化或預(yù)測(cè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)，'作者在這篇發(fā)表在《英國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》的綜述中寫(xiě)道。'更重要的是，在臨床上使用群體性藥代動(dòng)力學(xué)模型有利于我們?yōu)椴∪诉x擇療效最佳且費(fèi)用較低的給藥劑量。'
6. J Immunol：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病新機(jī)制
doi: 10.4049/jimmunol.1502656
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一類慢性的系統(tǒng)性炎癥，主要影響大關(guān)節(jié)處的滑液膜，盡管自體免疫CD4 T細(xì)胞以及失調(diào)的B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是引發(fā)RA的主要因素，但其中的精細(xì)分子機(jī)制仍不清楚。最近的基因組相關(guān)分析鑒定出PTPN22基因所表達(dá)蛋白的一類單核苷酸突變R619W是引發(fā)RA以及其它自體免疫性疾病的關(guān)鍵原因。
PTPN22編碼一類磷酸酶，它在T細(xì)胞中的功能研究的比較清楚：PTPN通過(guò)將T細(xì)胞信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子去磷酸化（包括Src家族蛋白，ITAM基序，ZAP70以及Vav）而抑制TCR的信號(hào)活性。PTPN22缺失突變的小鼠相比野生型TCR信號(hào)活性有明顯增強(qiáng)，PTPN22 R619W轉(zhuǎn)基因小鼠與突變體小鼠有相似的表型，只是反應(yīng)強(qiáng)度相對(duì)較弱。
雖然PTPN22缺失或突變引發(fā)的自體免疫效應(yīng)與其磷酸酶活性有關(guān)，但其中精細(xì)的分子機(jī)制并不清楚。體外實(shí)驗(yàn)鑒定出一系列PTPN22的下游靶蛋白，但在生理?xiàng)l件下哪一類蛋白對(duì)自體免疫疾病的發(fā)生有影響并不清楚。
為了研究這一問(wèn)題，來(lái)自愛(ài)丁堡大學(xué)的Rose Zamoyska課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。
首先，作者選擇SKG小鼠進(jìn)行研究。SKG小鼠具有ZAP70缺陷表型，因此能夠容易引導(dǎo)產(chǎn)生RA的表型。另外，SKG小鼠T細(xì)胞在胸腺中的陽(yáng)性選擇與陰性選擇具有明顯的缺陷。與此相反，PTPN22缺失突變的小鼠雖然在CD4的選擇方面有一點(diǎn)增強(qiáng)，但其陰性選擇過(guò)程則沒(méi)有明顯的影響。因此，作者們希望了解PTPN22的缺失能夠提高SKG小鼠的胸腺選擇過(guò)程。
通過(guò)對(duì)SKG小鼠以及PTPN22缺失突變的SKG小鼠進(jìn)行研究，作者發(fā)現(xiàn)PTPN22的缺失不能影響SKG小鼠胸腺選擇過(guò)程。
進(jìn)一步，作者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明雙突變小鼠相比SKG小鼠其CD4 T細(xì)胞的反應(yīng)能力有明顯升高。而相比之下，Treg細(xì)胞的數(shù)量與功能則沒(méi)有受到PTPN22的缺失的影響。
最后，作者利用甘露糖引導(dǎo)PTPN22缺失突變SKG小鼠與對(duì)照SKG小鼠產(chǎn)生RA，之后作者比較了兩類小鼠的疾病發(fā)生情況。結(jié)果顯示，突變體小鼠的疾病嚴(yán)重程度明顯低于對(duì)照組。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)雙突變的小鼠體內(nèi)T細(xì)胞向Th17方向分化能力相比對(duì)照組有明顯降低，這也許導(dǎo)致了小鼠對(duì)RA的敏感程度以及疾病嚴(yán)重程度的下降。
7. Nat Commun:寄生蟲(chóng)激活免疫或可抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
doi:10.1038/ncomms11596
上周來(lái)自德國(guó)的科學(xué)家們?cè)趪?guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communication上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)寄生蟲(chóng)感染激活的特定免疫反應(yīng)可以幫助治療小鼠的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這項(xiàng)研究對(duì)于人類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療也有一定提示意義。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種影響關(guān)節(jié)的自身免疫性疾病。與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的Th1和Th17這兩種免疫反應(yīng)本身具有對(duì)抗細(xì)菌和病毒的作用，但是在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中它們會(huì)攻擊病人的軟骨，造成組織損傷，炎癥和疼痛。如何阻斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病中免疫細(xì)胞對(duì)自身的攻擊一直不是很清楚，而寄生蟲(chóng)感染與關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系以前也尚未建立。
在這項(xiàng)最新研究中，Aline Bozec和她的研究團(tuán)隊(duì)給每組小鼠進(jìn)行了多種實(shí)驗(yàn)在小鼠中誘發(fā)了關(guān)節(jié)炎，然后讓其中的一部分被巴西日?qǐng)A線蟲(chóng)（Nippostrongylus brasiliensis）這種寄生蟲(chóng)感染，來(lái)研究小鼠的免疫反應(yīng)。他們把感染后的小鼠和對(duì)照組進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)寄生蟲(chóng)感染可以保護(hù)小鼠不受關(guān)節(jié)炎的困擾，并且這種保護(hù)受到Th2特定免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，這種免疫反應(yīng)由寄生蟲(chóng)激活，之前研究已經(jīng)證明Th2免疫反應(yīng)能夠促進(jìn)組織修復(fù)和抑制炎癥反應(yīng)，在這項(xiàng)研究中研究人員發(fā)現(xiàn)Th2免疫反應(yīng)能夠有效抵消導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的Th1和Th17兩種免疫反應(yīng)。研究者同時(shí)發(fā)現(xiàn)在20個(gè)患有關(guān)節(jié)炎的人類患者的膝關(guān)節(jié)組織樣本中存在Th2免疫反應(yīng)的細(xì)胞成分，這表明即使在沒(méi)有寄生蟲(chóng)感染的情況下，這些免疫反應(yīng)已經(jīng)參與了對(duì)關(guān)節(jié)炎病理的抑制。
這些結(jié)果表明，通過(guò)使用類似疫苗的刺激物來(lái)激活Th2免疫反應(yīng)，將有助于開(kāi)發(fā)新的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方法。
8. J immunol：PTPN22調(diào)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分子機(jī)制
doi:10.4049/jimmunol.1502656
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一類慢性的系統(tǒng)性炎癥疾病，它對(duì)主要關(guān)節(jié)的滑液膜具有重要影響。雖然我們已知自體免疫性CD4 T細(xì)胞以及B細(xì)胞是介導(dǎo)RA的主要因素，但其中的分子機(jī)制研究的還不夠清楚。最近研究指出PTPN22（protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22）的突變能夠?qū)A的發(fā)病產(chǎn)生影響。
PTPN22是一類去磷酸化酶，它能夠通過(guò)去磷酸化一些關(guān)鍵的信號(hào)分子從而負(fù)向調(diào)節(jié)TCR的信號(hào)傳遞，其中包括Lck、TCR z鏈中的ITAM 結(jié)構(gòu)基序、CD3、ZAP-70等等。PTPN22的缺失突變能夠引發(fā)TCR的過(guò)度激活。雖然單獨(dú)敲掉PTPN22的小鼠并不會(huì)產(chǎn)生自體免疫反應(yīng)，但是與CD45基因的突變結(jié)合則能夠引發(fā)明顯的自體免疫病。這說(shuō)明PTPN能夠與其它基因協(xié)同調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活。
理論上PEPN22的缺失引發(fā)的自體免疫疾病與它的去磷酸化活性不無(wú)關(guān)系，但其中的分子機(jī)制還沒(méi)有得到充分的論證。對(duì)此，來(lái)自英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的Rose Zamoyska課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。
首先，作者選用了ZAP-70（SKG）小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。該小鼠ZAP-70的活性遭到部分破壞，因此TCR的信號(hào)通路受到了一定程度的阻斷，而且該小鼠出現(xiàn)了CD4 T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病。
在SKG小鼠中，TCR信號(hào)的阻斷能夠影響胸腺的陽(yáng)性選擇與陰性選擇過(guò)程。作者將SKG小鼠中的PTPN22敲除，并觀察了小鼠的胸腺T細(xì)胞選擇是否會(huì)發(fā)生改變。結(jié)果顯示，這一突變并不會(huì)影響SKG小鼠的T細(xì)胞胸腺選擇過(guò)程。
由于PTPN22能夠調(diào)節(jié)ZAP-70的活性，作者比較了SKG小鼠T細(xì)胞以及SKG-PTPN22 ko小鼠的T細(xì)胞在激活之后下游的信號(hào)傳遞情況。結(jié)果顯示，SKG小鼠相比野生型小鼠在激活之后胞內(nèi)鈣信號(hào)的強(qiáng)度明顯降低，而雙突變小鼠的鈣信號(hào)相比SKG小鼠有一定程度的恢復(fù)。
之后，作者希望了解在PTPN22突變之后TCR的儲(chǔ)藏庫(kù)是否會(huì)發(fā)生變化。通過(guò)測(cè)序以及后續(xù)的統(tǒng)計(jì)分析，作者發(fā)現(xiàn)SKG小鼠以及雙突變小鼠TCR的儲(chǔ)藏庫(kù)十分相近，然而雙突變小鼠T細(xì)胞的反應(yīng)活性會(huì)相對(duì)較高。
另一方面，作者發(fā)現(xiàn)PTPN22的缺失突變能夠緩解SKG小鼠先天的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀。然而，PTPN22的缺失并不會(huì)影響體內(nèi)Treg的數(shù)量或者活性。
最后，作者發(fā)現(xiàn)SKG小鼠患有甘露糖引發(fā)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的原因之一是體內(nèi)T細(xì)胞向Th17分化的能力提高，而PTPN22的缺失使得這一分化受到了抑制。這也是炎癥癥狀得以減輕的原因。
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