ESC-HF2023熱評(píng)丨著名心血管病專家胡大一：曙光初現(xiàn)——心衰治療新突破，INL1 TRACER-HF研究結(jié)果重磅解讀
編者按：2023歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰年會(huì)（ESC-HF 2023）已于5月20日在捷克布拉格隆重開幕，作為心衰領(lǐng)域規(guī)模最大的國際性學(xué)術(shù)會(huì)議，ESC-HF 2023吸引了全球心衰領(lǐng)域大咖齊聚布拉格，重磅研究結(jié)果、新指南更新在本次大會(huì)上相繼公布。
ESC-HF 2023年會(huì)
作為本屆ESC-HF年會(huì)的重頭戲之一，TRACER-HF研究結(jié)果在Late breaking clinical trials環(huán)節(jié)重磅發(fā)布，并被評(píng)為本年度最受矚目突破性臨床研究TOP 10。TRACER-HF研究是一項(xiàng)Ⅱa期隨機(jī)、雙盲、雙模擬的全球多中心注冊(cè)臨床研究，旨在驗(yàn)證INL1在慢性心衰患者中的療效和安全性。INL1是一種全新機(jī)制的創(chuàng)新藥物（First in Class），通過靶向諾獎(jiǎng)靶點(diǎn)HIF-1，針對(duì)心衰核心的發(fā)病機(jī)制，通過“分子搭橋”，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，促進(jìn)心肌修復(fù)，實(shí)現(xiàn)心臟逆重構(gòu)。其全球主要研究者（PI）——美國心臟病學(xué)會(huì)理事、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院James L. Januzzi教授代表研究團(tuán)隊(duì)在此次大會(huì)上公布了這項(xiàng)研究結(jié)果。結(jié)果表明，射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者使用INL1治療4周可顯著降低NT-proBNP水平，心臟超聲指標(biāo)、6WMD和KCCQ評(píng)分均呈現(xiàn)持續(xù)一致的改善趨勢(shì)，預(yù)測遠(yuǎn)期可實(shí)現(xiàn)死亡率和住院率進(jìn)一步的降低，且在重度心衰患者中，呈現(xiàn)出更優(yōu)的改善趨勢(shì)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)血壓和心率影響小。
顯著的療效及良好的安全性數(shù)據(jù)，使INL1有極大可能獲得“突破性治療”認(rèn)證，有潛力改變心衰治療前景！
本文對(duì)TRACER-HF研究結(jié)果進(jìn)行介紹，并特邀《國際循環(huán)》總編輯、著名心血管病學(xué)專家胡大一教授予以精彩點(diǎn)評(píng)。
ESC-HF 2023 Late breaking clinical trials會(huì)議現(xiàn)場
心衰患者臨床需求遠(yuǎn)未被滿足
2020中國心血管健康與疾病報(bào)告顯示，我國心衰人數(shù)達(dá)890萬，35歲及以上成人患病率為1.3%，較2000年增加了500萬，增長44.0%[1]。數(shù)據(jù)顯示，心衰5年病死率約為50%，10年上升至90%，其中5年存活率與惡性腫瘤相仿[2,3]，仍是影響人民健康和生命質(zhì)量的重要因素，給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。最新指南按照左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）將心衰分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF），其中HFrEF占40.2%[1]，人群龐大。近年來，心衰藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了諸多進(jìn)展，但鑒于現(xiàn)有藥物對(duì)修復(fù)受損心肌的作用較為有限，且對(duì)重度心衰治療效果欠佳，加之可能存在的副作用等問題，心衰患者的死亡率及住院率有待進(jìn)一步提高，心衰治療仍存在巨大的未被滿足的需求。
TRACER-HF研究結(jié)果公布，INL1有望打開新局面
TRACER-HF研究全球PI哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院 James Louis Januzzi教授
研究背景
心臟重構(gòu)是心力衰竭的關(guān)鍵病理機(jī)制，主要包括心肌細(xì)胞凋亡、心肌肥大和基質(zhì)纖維化[4]，低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）由2019年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者發(fā)現(xiàn)，其調(diào)控的下游基因能通過逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、血管新生、干細(xì)胞歸巢等多種機(jī)制改善缺血，再生心肌細(xì)胞。HIF-1的表達(dá)依賴細(xì)胞內(nèi)銅，INL1在低劑量下作為銅伴侶可恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)銅濃度，激活HIF-1下游基因的表達(dá)。臨床前研究表明，在HFrEF模型中，低劑量INL1具有逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、再生心肌細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)及改善心臟功能的作用[5]。
TRACER-HF是一項(xiàng)Ⅱa期全球多中心注冊(cè)臨床試驗(yàn)，旨在探索多種劑量的INL1在HFrEF患者中應(yīng)用的療效及安全性，該研究的全球PI是美國心臟病學(xué)會(huì)理事、美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院James L. Januzzi教授，中國區(qū)PI是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院張健教授和張宇輝教授、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院余靜教授。該研究納入了美國12家研究中心和中國15家研究中心，于2022年11月完成全部受試者入組。
研究方法
這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量反應(yīng)試驗(yàn)，納入NYHA Ⅱ或Ⅲ級(jí)、病情穩(wěn)定并接受最優(yōu)治療、篩選時(shí)NT-proBNP升高（未患房顫或房撲者NT-proBNP≥400 pg/ml，已患房顫或房撲者NT-proBNP≥1200 pg/ml）的HFrEF（LVEF≤40%）患者。以1:1:1:1比例將其隨機(jī)分至安慰劑組（予以最優(yōu)治療）、INL1 50 mg bid、150 mg bid、300 mg bid組，在0、2、4、8、12周評(píng)估相應(yīng)指標(biāo)（圖1）。主要終點(diǎn)為INL1組相較安慰劑組的NT-proBNP從基線到第12周的變化；次要終點(diǎn)為INL1組相較安慰劑組心臟重構(gòu)指標(biāo)、6分鐘步行距離（6MWD）、堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量匯總評(píng)分（KCCQ-OSS）從基線到第12周的變化。此外，還對(duì)安全性進(jìn)行了評(píng)估。
圖1. 研究設(shè)計(jì)
研究結(jié)果
研究共納入190例患者，平均年齡57.3歲，50.5%為缺血性心衰。絕大部分接受了指南推薦的各種心衰治療，包括BB（95.3%）、ARNI/ACEI/ARB（95.3%）、ARNI（82.6%）、MRA（87.4%）、SGLT2i（40.0%）等。
01
主要終點(diǎn)：INL1 300 mg治療4周即快速、顯著降低NT-proBNP水平
與安慰劑組相比，INL1各劑量組NT-proBNP水平在各時(shí)間點(diǎn)較基線均呈下降趨勢(shì)（300 mg 12周除外，因新冠疫情影響）；而且，早在治療第4周，300 mg組NT-proBNP就顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著下降（P=0.05），且到第8周仍進(jìn)一步顯著下降（P=0.03），改善幅度約20%（圖2）。
圖2. 從基線到12周NT-proBNP的變化（最小二乘均數(shù)比值差異）
02
次要終點(diǎn)：心臟重構(gòu)指標(biāo)、6MWD和KCCQ評(píng)分具有改善趨勢(shì)
與安慰劑組相比，INL1各劑量組心臟重構(gòu)指標(biāo)（圖3）、6MWD（圖4）和KCCQ評(píng)分（圖5）均呈現(xiàn)一致的持續(xù)改善趨勢(shì)，300 mg劑量使患者治療第12周時(shí)的6MWD較基線增加了42米。
圖3. 左室容積較基線的變化值
圖4. 6MWD較基線的變化值
圖5. KCCQ-OSS較基線的變化值
03
亞組分析：INL1在重度心衰患者中獲益更顯著
事后分析發(fā)現(xiàn)，在基線LVEF≤30%患者中，INL1 150 mg、300 mg組在第2周即可顯著降低NT-proBNP水平（圖6）。這提示，重度心衰患者從INL1治療中獲益更顯著。
圖6. 事后分析INL1在基線LVEF≤30%患者中的療效
04
安全性：INL1安全耐受性良好，適用于更多心衰患者
INL1各劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，耐受性良好，銅和鐵的濃度水平在各組之間沒有顯著差異，未發(fā)現(xiàn)劑量相關(guān)性（表1）。因INL1不直接作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對(duì)血壓和心率未見顯著影響。
表1. 發(fā)生率>5%的不良事件
研究意義與展望
心力衰竭作為所有心臟病的嚴(yán)重或終末階段，被稱為“心臟病最后的戰(zhàn)場”，患病率高，發(fā)病率逐年增長，是影響人類壽命和生活質(zhì)量的重大疾病之一。雖然近年來心衰領(lǐng)域出現(xiàn)了一些新的治療藥物，給患者帶來了希望，但療效有限，此外，心衰藥物對(duì)血壓和心率的副作用，進(jìn)一步限制了現(xiàn)有藥物的使用和療效的發(fā)揮。
在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中，最核心的機(jī)制是心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)主要包含心肌細(xì)胞損傷或凋亡、心肌纖維化，而目前臨床上還沒有逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、修復(fù)心肌，從而實(shí)現(xiàn)心臟逆重構(gòu)的特效治療。INL1從作用機(jī)制上直接作用于心肌重構(gòu)，有潛力帶來更優(yōu)的臨床療效。
現(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為，聯(lián)用不同作用機(jī)制的抗心衰藥物可以更好地改善患者預(yù)后，INL1作為創(chuàng)新作用機(jī)制的藥物（First in Class），原則上可以作為新一類藥物加入現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療中，而不用擔(dān)心會(huì)對(duì)患者的血壓和腎功能帶來不利影響，而血壓和腎功能惡化往往是臨床醫(yī)生在對(duì)心衰患者進(jìn)行藥物治療時(shí)最擔(dān)心的。
重度心衰患者有更低的生活質(zhì)量和更高的死亡率，現(xiàn)有口服藥物對(duì)重度心衰患者療效不佳，需要經(jīng)常住院治療或者器械干預(yù)，甚至需要心臟移植。值得關(guān)注的是，在TRACER-HF研究中，重度心衰患者接受INL1治療呈現(xiàn)出更優(yōu)的改善趨勢(shì)，這將為重度心衰患者的治療帶來新的希望。
TRACER-HF研究結(jié)果，有望重新定義心衰治療的標(biāo)準(zhǔn)治療，尤其是為重度心衰患者的治療打開新篇章。期待INL1能夠成為心衰領(lǐng)域又一重大突破，推動(dòng)治療理念升級(jí)，挽救更多心衰患者！
胡大一教授：INL1初見曙光，值得期待
心力衰竭是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)之一，有巨大的未被滿足的臨床需求，大量心衰患者特別是重度心衰患者需要更加有效的治療。然而，近年來心衰領(lǐng)域突破性的臨床研究相對(duì)較少，更多研究亟待開展。TRACER-HF研究是一項(xiàng)Ⅱ期全球多中心注冊(cè)臨床研究，無論安全性還是有效性均讓我們看到了曙光，值得期待。
心血管藥物的安全性非常重要，在TRACER-HF研究以及INL1既往安全性數(shù)據(jù)中，均未見INL1存在安全性問題，特別是INL1對(duì)血壓和心率無顯著影響，血壓低的心衰患者使用不易引起低血壓風(fēng)險(xiǎn)。
在療效方面，TRACER-HF研究主要終點(diǎn)為NT-proBNP的變化，這是心衰診斷、鑒別診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估時(shí)采用的一個(gè)重要指標(biāo)。TRACER-HF研究結(jié)果顯示，NT-proBNP水平在INL1治療第4周就達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著下降；此外，其他各項(xiàng)療效指標(biāo)均呈現(xiàn)持續(xù)一致的改善趨勢(shì)，并且在重度心衰患者中呈現(xiàn)出更優(yōu)的改善趨勢(shì)。
希望INL1能夠盡早開展進(jìn)一步評(píng)估預(yù)后終點(diǎn)的大規(guī)模臨床研究，如Ⅲ期臨床研究，如果在Ⅲ期研究中仍能顯示出一致的獲益，這無疑是對(duì)心衰患者需求的有力回饋。
點(diǎn)評(píng)專家簡介
胡大一
主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師、國際歐亞科學(xué)院院士、國家重點(diǎn)學(xué)科心血管內(nèi)科負(fù)責(zé)人、長城會(huì)創(chuàng)始主席
現(xiàn)任世界心臟聯(lián)盟理事長，美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）國際理事，ACC心力衰竭與心臟移植委員會(huì)理事，國際心血管藥物治療學(xué)會(huì)董事，中國心臟聯(lián)盟主席，北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管疾病研究所所長、介入中心主任，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心臟病學(xué)系主任，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院臨床流行病學(xué)研究中心主任。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)前任主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)常務(wù)理事，中國老年學(xué)學(xué)會(huì)第五屆理事會(huì)副會(huì)長，中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國控制吸煙協(xié)會(huì)副會(huì)長、常務(wù)理事，中國控制吸煙協(xié)會(huì)吸煙與疾病控制專業(yè)委員會(huì)主任委員。
擔(dān)任Journal of the American College of Cardiology、Journal of Clinical Cardiology、Europe Heart Journal、Nature Cardiovascular Medicine、《JACC中文版》、BMJ《Heart Asia》《中華心血管病雜志》《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》《中國醫(yī)刊》等多種專業(yè)雜志總編、主編、國際編委或編委等職，主編主譯專著45部，美國出版3部，在國內(nèi)外專業(yè)期刊（第一作者）發(fā)表論文450余篇。
5次獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，3次為第一獲獎(jiǎng)人，獲多項(xiàng)國家級(jí)、省部市級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)，被授予“聯(lián)合國國際科學(xué)與和平周貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”、“中國醫(yī)師獎(jiǎng)”、“吳楊獎(jiǎng)”。
注：INL1是由因諾生物自主研發(fā)的基于再生信號(hào)調(diào)控理論和核心靶點(diǎn)驗(yàn)證基礎(chǔ)上的first-in-class創(chuàng)新藥物。因諾生物是一家注冊(cè)在北京的公司。
參考文獻(xiàn)：
1. 中國心血管健康與疾病報(bào)告編寫組. 中國循環(huán)雜志. 2022;37(6): 553-578.
2. 張寧, 柳豐萍. 中華現(xiàn)代護(hù)理雜志. 2014; 20(5): 561-564.
3. 張敏, 孟照輝. 臨床醫(yī)學(xué). 2015; 35(5): 118-121.
4. Liu J, et al. Exp Biol Med. 2018; 243(14): 1141-1152.
5. Lu J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013; 12: 28.
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