主治醫(yī)師查房，入院后第2天。
患兒，男，4歲3個月，因"皮疹4 d，發(fā)熱1 d"入院。患兒4 d前全身突然出現(xiàn)少許紅色皮疹，散在分布，無明顯自覺癥狀，未予重視。2 d前全身皮疹增多，出現(xiàn)瘙癢，遂去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷"過敏性皮炎，藥物反應(yīng)可能"，予氯雷他定糖漿5 ml，每日1次口服和爐甘石洗劑外用等治療，皮疹仍在逐漸增多。入院前1 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，皮疹較前明顯加重，局部融合成片，且面部、口唇黏膜出現(xiàn)水皰、腫脹、破潰，伴有滲液。伴輕咳，無痰，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉等不適。為求進(jìn)一步診治，來我院就診。入院后追問病史，患兒1個月前開始有"反復(fù)驚厥發(fā)作"，表現(xiàn)為雙眼向上凝視或雙眼向單側(cè)凝視，四肢屈曲僵直，節(jié)律性抖動，呼之不應(yīng)，伴牙關(guān)緊閉、小便失禁，持續(xù)2～3 min可自行緩解，偶有頭快速后仰，伴雙上肢迅速上抬一下。發(fā)作間期精神反應(yīng)可。在外院診斷為癲癇，于26 d前開始口服丙戊酸鈉口服液(商品名：德巴金)，逐漸加量至30 mg/(kg·d)，發(fā)作控制。最近再次出現(xiàn)驚厥發(fā)作為1 d前，當(dāng)時體溫39.5 ℃，驚厥發(fā)作形式同前。入院時患兒精神萎，反應(yīng)一般，病程中患兒睡眠、胃納欠佳，大便如常，自主解小便，量可，無尿急尿痛，體重?zé)o明顯變化。既往史：既往體健，否認(rèn)手術(shù)外傷史及乙型腦炎、結(jié)核等傳染病史，既往曾有1次磺胺類抗生素應(yīng)用后出皮疹的病史，否認(rèn)其藥物過敏史及血制品輸注史。患兒系第2胎第2產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生史正常，現(xiàn)普食，無挑食，生長發(fā)育同正常同齡兒童。按時預(yù)防接種。家族中無驚厥或變應(yīng)性疾病、遺傳性疾病患者，父母身體健康，有一姐姐，6歲，體健。
T 39.1 ℃，P 116次/min, R 30次/min, BP 100/60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，體重17.5 kg，神志清，精神萎靡，面部、軀干、四肢可見暗紅色斑疹、斑片，局部融合紅斑基礎(chǔ)上可見大小不等的松弛性水皰，皰液清，部分水皰已破，形成糜爛面、滲出，表皮壞死剝脫<10%體表面積，皮損觸痛，尼氏征陽性?？诖郊t，雙側(cè)口角結(jié)血痂，張口困難，口腔黏膜充血、腫脹，硬腭可見散在數(shù)個小米粒大小潰瘍，咽充血，雙側(cè)扁桃體不大。雙眼畏光，球結(jié)膜充血，少許黃白色黏性分泌物。雙側(cè)頸部可捫及數(shù)個黃豆大小的淋巴結(jié)，質(zhì)軟，活動好，無壓痛。呼吸節(jié)律規(guī)則，雙肺呼吸音粗，偶可聞及痰鳴音，未聞及干濕啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音。腹軟，肝右肋下2 cm。尿道口、肛門口黏膜充血紅腫，局部少許潰破。余均正常。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 17.6×109/L, N 73.9%，L 21%，Hb 108 g/L，PLT 253×109/L，CRP 23 mg/ L，外周血涂片未見異常細(xì)胞，降鈣素原(PCT定量)：1.06 μg/L。尿、便常規(guī)未見異常。全血生化檢查示：ALT 139 IU/L，AST 47 IU/L，碳酸氫根21.1 mmoL/L，余正常。心肌酶譜示乳酸脫氫酶308 IU/L，β-羥丁酸脫氫酶276 IU/L, CK-MB 85.3 U/L，CK正常。血氨108 μmol/ L，丙酮酸113 μmol/L，β-羥基丁酸0.22 mmol/L，乳酸1.5 mmol/L。出凝血功能正常。VEEG示背景彌散性2.5～5.5 Hz混合慢活動，前頭部及廣泛性2.0～2.5 Hz棘慢波、多棘慢波、棘波節(jié)律，監(jiān)測到肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作。X線胸片未見明顯異常。
Stevens-Johnson綜合征；癲癇，局限性發(fā)作伴泛化。
立即停用丙戊酸鈉口服液，予丙種球蛋白1 g/(kg·d)(患兒體重17.5 kg，實際給予17.5 g靜脈滴注)中和抗體，甲潑尼龍2 mg/(kg·d)(實際給予35 mg，每日1次靜脈滴注)，并予護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀預(yù)防激素不良反應(yīng)；西替利嗪滴劑0.25 ml，2次/d，抗過敏治療；抽搐發(fā)作時予氯硝西泮0.3 mg緩慢靜脈推注臨時止驚；口周結(jié)痂處予金霉素眼膏外涂，生物膜和銀離子輔料貼敷表皮糜爛剝脫處，予生理鹽水漱口及清潔雙眼，去除分泌物，用氧氟沙星滴眼液及重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液交替滴眼，并加強(qiáng)局部護(hù)理。
患兒，男，4歲3個月，起病急，皮疹4 d內(nèi)泛發(fā)全身，累及黏膜，表皮壞死剝脫<10%體表面積，伴有發(fā)熱，肝功能損害，心肌損害，發(fā)病前26 d開始服用丙戊酸鈉口服液，考慮丙戊酸鈉所致Stevens-Johnson綜合征可能性大。
需與白塞病、泛發(fā)性大皰性固定性藥疹、傳染性單核細(xì)胞增多癥、中毒性表皮壞死松解癥相鑒別。(1)白塞?。簝刹【衫奂翱谇?、眼部、皮膚及生殖器，且皮膚病變呈多形性，不易區(qū)分。但白塞病以細(xì)小血管炎為病理基礎(chǔ)，皮損表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多系統(tǒng)炎癥疾病，而Stevens-Johnson綜合征多伴有發(fā)熱、眼部不適、流行性上呼吸道感染等前驅(qū)表現(xiàn)。(2)泛發(fā)性大皰性固定性藥疹：既往可曾發(fā)生過類似皮疹，原先消退的皮損遺留暗紫色或褐紅色斑，皮膚-黏膜交界處多見，患兒在沒有確診的情況下多次服用致敏藥物后，在原先的色素沉著斑上出現(xiàn)水皰，可泛發(fā)全身，預(yù)后較好。本例患兒無既往類似癥狀史，故不支持。(3)傳染性單核細(xì)胞增多癥：該病常以發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大及血涂片見異常淋巴細(xì)胞為主要表現(xiàn)，但皮損少有暗紫色和水皰、不痛，黏膜多不受累。本例患兒皮疹有紫癜樣斑和"靶形"損害，有頸部淋巴結(jié)腫大，但血涂片未見異常細(xì)胞，故該病診斷依據(jù)不足，可完善血EB病毒檢測協(xié)診。(4)中毒性表皮壞死松解癥：本病表皮壞死剝脫> 30%體表面積，而Stevens-Johnson綜合征< 10%，可資鑒別。
患兒入院后仍有高熱不退，外周血WBC、中性粒細(xì)胞比例高，需考慮繼發(fā)細(xì)菌感染，予頭孢曲松抗感染；血生化提示存在肝功能轉(zhuǎn)氨酶和心肌酶升高，予加用復(fù)方甘草酸苷保肝、磷酸肌酸營養(yǎng)心肌治療；繼續(xù)予丙種球蛋白1 g/(kg· d)、甲潑尼龍2 mg/(kg· d)及其他抗過敏、護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、止驚等對癥治療，并加強(qiáng)皮膚、黏膜的局部護(hù)理，注意完善病原學(xué)檢查以除外感染。
主任查房，入院后第4天。
患兒入院后完善檢查，輔助檢查示：入院時血常規(guī)、CRP偏高、肝功能、心肌酶異常，血細(xì)菌培養(yǎng)、單純皰疹病毒Ⅰ、Ⅱ型IgM及DNA、血EB病毒抗體、DNA測定、巨細(xì)胞病毒抗體、DNA測定均陰性，糞腸道病毒培養(yǎng)與鑒定陰性；X線胸片：未見明顯異常。感染篩查未找到依據(jù)。經(jīng)前予丙種球蛋白、甲潑尼龍治療4 d后，患兒目前病情平穩(wěn)，體溫37.5 ℃，查體：原發(fā)皮疹顏色變暗，水皰較前減少，糜爛面干涸、結(jié)痂，無新發(fā)皮疹。復(fù)查血常規(guī)、CRP正常，肝功能、心肌酶較前好轉(zhuǎn)。
患兒起病突然，全身出現(xiàn)彌漫性、對稱性紅色皮疹，伴口唇，眼部黏膜損害，伴高熱，且病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)肝腎功能損害?；仡櫜∈?，患兒在出現(xiàn)皮疹前1個月，因癲癇服用丙戊酸鈉，入院后停用丙戊酸鈉，給予抗組胺藥、激素、丙種球蛋白等治療，療效顯著。因此，考慮丙戊酸鈉所致Stevens-Johnson綜合征可能性大。
Stevens-Johnson綜合征為變應(yīng)性疾病，目前認(rèn)為其與中毒性表皮壞死松解癥同屬于一個連續(xù)的疾病譜系，因嚴(yán)重程度不同而有不完全一致的臨床表現(xiàn)[1]。臨床均表現(xiàn)為嚴(yán)重的快速進(jìn)展性的皮膚、黏膜斑丘疹及皰疹，高熱和多臟器受累[2,3]。由于缺乏特異性實驗室檢查依據(jù)，該病的診斷主要依據(jù)明確的用藥史和典型皮疹形態(tài)。如皮膚脫落<10%體表面積，為Stevens-Johnson綜合征；如皮膚脫落>30%體表面積，則為中毒性表皮壞死松解癥；如皮膚脫落面積處于10%和30%之間，則為Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥重疊型[1,2,4]。
基于藥物是Stevens-Johnson綜合征最常見的誘因，停用潛在的致病藥物是首要措施，迅速停用致病藥物可以降低致死率。引起Stevens-Johnson綜合征的常見藥物包括抗生素、止痛藥、非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥等[5]。多數(shù)藥物的過敏癥狀于用藥后立即或短時間內(nèi)迅速發(fā)生，而抗癲癇藥的過敏癥狀多發(fā)生于抗癲癇藥應(yīng)用后1～8周。本例患兒有明確的抗癲癇藥應(yīng)用病史，且發(fā)病時間約為用藥后3周余，為抗癲癇藥過敏的高發(fā)時間段，典型的皮膚黏膜損害伴隨高熱和肝功能受累，符合Stevens-Johnson綜合征的診斷。需要注意的是，抗癲癇藥過敏時，停用抗癲癇藥后癲癇發(fā)作可能加重或增加，可予苯二氮卓類藥物(地西泮、氯硝西泮等)臨時止驚治療，待機(jī)體高敏狀態(tài)消失后再選擇其他交叉過敏可能性小的抗癲癇藥長期口服[6]。
治療上應(yīng)及早使用足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射人血白蛋白和丙種球蛋白，選用對肝腎毒性較小且有效的抗生素，嚴(yán)格控制血糖，糾正酸堿平衡失衡及水、電解質(zhì)紊亂，保護(hù)胃黏膜，予靜脈營養(yǎng)支持治療，給予全身皮膚用藥物濕敷、換藥，以促進(jìn)皮膚愈合。
多數(shù)研究顯示，糖皮質(zhì)激素與靜脈丙種球蛋白用于治療兒童Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥有效，這也是目前的主要治療方案。糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，在疾病早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可能減少表皮損傷，改善患者的視力預(yù)后；而應(yīng)用丙種球蛋白可以阻斷Fas-FasL受體，中和毒素、抗原，從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。
關(guān)于激素和免疫球蛋白的用量，目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為盡早大劑量、短期使用糖皮質(zhì)激素可以改善預(yù)后。國內(nèi)有研究認(rèn)為，在疾病早期予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，可改善Stevens-Johnson綜合征的預(yù)后，縮短病程，降低病死率[7]。激素量不足可能導(dǎo)致治療效果不理想。但也有學(xué)者認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素的使用會增加感染，增加消化道出血的概率及延緩上皮形成時間，可能增加Stevens-Johnson綜合征的病死率[8,9]。
曾有研究對14例患兒應(yīng)用激素1～2 mg/(kg·d)，平均維持9 d，丙種球蛋白用量共1～2 g/kg，分3 d給藥，獲得了很好的療效[10]。多項研究顯示，在皮疹出現(xiàn)的最初4 d內(nèi)使用丙種球蛋白2～4 g/kg，可以縮短病程，加速皮損愈合及提高生存率[11]。有研究認(rèn)為靜脈丙種球蛋白作為一種血制品，可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，發(fā)生血源性播散感染，價格昂貴，藥品來源受限，在治療Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥過程中有發(fā)生溶血、甚至腎功能衰竭的風(fēng)險[12]，更有學(xué)者提出，靜脈丙種球蛋白的使用會增加住院時間[13]，且與眼部后遺癥發(fā)病顯著相關(guān)[10]。對此，有人提出，對皮膚受累面積超過40%體表面積，病情嚴(yán)重，系統(tǒng)受累伴實驗室指標(biāo)異常的患兒，可給予丙種球蛋白治療，并給予嚴(yán)密監(jiān)測[14]。
當(dāng)Stevens-Johnson綜合征出現(xiàn)水皰時，應(yīng)保留或僅作局部穿刺處理，不應(yīng)大面積移除皰壁。壞死皮膚可外用氯已定、奧替尼啶、聚鹽酸已雙胍溶液等清洗。對于裸露的皮膚，可外用凡士林紗布條或新興的生物膜和銀離子敷料。有研究顯示，與抗菌溶液相比，應(yīng)用生物膜可減少血清蛋白丟失，減輕疼痛，縮短愈合時間[15]。應(yīng)該注意的是，對磺胺過敏的兒童需避免應(yīng)用磺胺嘧啶銀敷料。
對于黏膜損傷，需要給予特別護(hù)理，避免不可逆性后遺癥。需對口腔進(jìn)行消毒清洗；對于唇部糜爛面及血痂，可外用金霉素等柔和的藥膏。若眼部受累，需要請經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)師會診，進(jìn)行專業(yè)的眼瞼護(hù)理，每日外用潤滑劑或人工淚液，選取紅霉素及糖皮質(zhì)激素滴眼液預(yù)防感染、減輕炎癥反應(yīng)，并及時解除眼瞼粘連。若肺部受累，通過鹽水霧化、支氣管擴(kuò)張藥和物理療法可以幫助對抗呼吸上皮損傷；對于部分患者，需要進(jìn)行機(jī)械通氣，給予呼吸支持，糾正急性缺氧。采取正確的濕敷和坐浴，可以避免幼女發(fā)生陰道粘連和縮窄。留置導(dǎo)尿可減少尿道粘連的發(fā)生，但有增加感染的風(fēng)險。
患兒入院后第3天體溫降至正常，皮疹穩(wěn)定，顏面部及雙上肢皮疹顏色變暗，口唇黏膜破潰較前好轉(zhuǎn)。第5天復(fù)查血常規(guī)、CRP恢復(fù)正常，肝功能、心肌酶較前下降，皮疹進(jìn)一步變暗、干涸。在血常規(guī)、CRP恢復(fù)正常且相關(guān)檢查結(jié)果回報無感染依據(jù)后停用抗生素，甲潑尼龍第8天起減量，每3～4天減少六分之一，14 d后皮疹逐漸結(jié)痂脫落，改口服強(qiáng)的松出院，門診隨訪指導(dǎo)逐漸減量至停藥，共3周，大部分皮疹消退，軀干局部遺留色素沉著。
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