性激素治療與乳腺問題
摘要：激素治療（hormone therapy，HT）這里指性激素治療，它適用于卵巢功能低下者，是維護女性身心健康，緩解更年期癥狀，治療老年性陰道炎，萎縮性膀胱炎，預防絕經(jīng)早期骨量快速丟失以及提高婦女生活質(zhì)量的一項有效措施，然它又有增加子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌發(fā)病的風險。近二十余年來對存有子宮的更年期婦女采用雌孕激素聯(lián)合治療后子宮內(nèi)膜癌的風險已降低至一般人群的水平。當前對乳腺癌風險的顧慮仍是影響HT的主要障礙。文內(nèi)敘述了關(guān)于乳腺癌發(fā)病趨勢與概況，乳腺癌的風險因素，HT婦女乳腺癌的臨床特點，HT對乳腺癌治療與復發(fā)的影響，HT與良性乳腺疾病以及如何降低HT婦女的乳腺癌風險與危害--嚴格掌握HT禁忌證，嚴密隨診作好監(jiān)測。并述及乳房的監(jiān)測方法，HT對乳房像的影響及乳房像監(jiān)測結(jié)果的判斷與處理以及今后瞻望。附件中簡介了乳房影像學診斷的相關(guān)知識。
關(guān)鍵詞：激素治療 乳腺癌風險 乳房監(jiān)測
課前問答：
乳腺癌的發(fā)病與年齡有關(guān)嗎？ A、有關(guān) B、無關(guān)
乳腺癌會遺傳嗎？ A、會 B、不會
激素治療(hormone therapy, HT)在這里主要談的是性激素治療問題。它適用于卵巢功能低下者，是維護婦女身心健康,緩解更年期癥狀,治療泌尿生殖道萎縮及防止絕經(jīng)早期骨量快速丟失的有效措施,但也帶來一定的風險－增加了子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌的發(fā)病率，這也是許多醫(yī)生患者對HT的主要顧慮。隨著醫(yī)學的發(fā)展，HT不斷完善，對存有子宮的婦女給予雌孕激素聯(lián)合治療后，子宮內(nèi)膜癌的風險已降低至接近正常婦女的水平，但對乳腺癌的風險并無補益。HT和乳腺癌的關(guān)系經(jīng)過50年的實踐至今還沒有得出確切的結(jié)論，對乳腺癌風險的顧慮是當前HT的主要障礙?，F(xiàn)將HT與乳腺的相關(guān)問題分述如下：
HT的乳腺癌風險評估
(一) 乳腺癌的發(fā)病概況與趨勢
1. 乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤，也是婦女癌癥死亡的首位原因。
2. 在世界范圍內(nèi)，乳腺癌的發(fā)病率逐年增高。
3. 乳腺癌的發(fā)病率及死亡率有明顯的地區(qū)差別。總的說來，發(fā)達國家如北歐，北美等國家乳腺癌的發(fā)病率高，只有日本為例外；發(fā)展中國家如遠東，非洲，南美州等國家的發(fā)病率較低。高低的差別可達10倍，這種差異反映了各地區(qū)遺傳易感性，內(nèi)源激素水平，生活方式，環(huán)境因素及乳腺癌篩查等方面的不同。
(二) 乳腺癌的風險因素
依相對危險度分為高風險、中風險及一般風險因素。
1. 高風險因素(RR＞4)：(1)女性；(2)年老；(3)北美，北歐地區(qū)；(4)BRCAl、BRCA2基因變異者； (5)一級親屬中早發(fā)現(xiàn)乳腺癌2名；(6)單側(cè)乳腺癌患者；(7)絕經(jīng)后乳腺密度達75％。
2. 中風險因素(RR=2.1-4.0)：(1)一級親屬中乳腺癌患者1名；(2)乳腺活組織檢查呈不典型增生；(3)胸部高劑量放射史；(4)絕經(jīng)后骨密度高。
3. 一般風險因素(RR=1.1-2.0)：(1)初產(chǎn)年齡＞30歲；(2)初潮年齡＜12歲；(3)絕經(jīng)年齡＞55歲； (4)未產(chǎn)婦；(5)哺乳；(6)肥胖；(7)口服避孕藥；(8)HT。
當2種或以上的風險因素并存時，相對危險度還將提高。綜上所述，單純的HT的乳腺癌風險僅為一般風險，多數(shù)資料的薈萃分析其RR為1.02－1.35，具有循證醫(yī)學價值的WHI5.2年的中期報告表明,HT的乳腺癌RR為1.26.使用5年以上風險才有明顯增加，停藥5年后風險不再增加。
HT婦女乳腺癌的臨床特點
(一) HT組與未使用者相比，乳腺癌發(fā)病的年齡偏早。
(二) HT組的乳腺癌期別早，轉(zhuǎn)移少，細胞分化好，雌激素受體陽性的腫瘤率高，腫瘤細胞的增殖性與侵襲性較弱。
(三) HT組的預后優(yōu)于未使用者。Nurses Health study中的病例對照研究表明，HT組乳腺癌死亡的相對危險度低于未使用組，現(xiàn)使用者及曾經(jīng)使用者分別為0.76及0.83。上述結(jié)果可能與HT組有嚴密的監(jiān)測以致能及時發(fā)現(xiàn)早期病例有關(guān)，但乳腺癌篩查中心的前瞻性資料，已盡量消除了監(jiān)測的偏倚，仍顯示HT組的乳腺癌分化好，表明HT對乳腺癌預后還有直接的作用。
HT對乳腺癌的治療與復發(fā)的影響
有關(guān)這方面的資料報道較少，尚難得出可信性結(jié)論。有研究報道HT對三苯氧胺及細胞毒化療藥物的抗癌作用沒有干擾。至今還沒有一份資料表明HT可以促進乳腺癌的發(fā)展?！ ?span lang="EN-US">
Verheul綜合14份資料的結(jié)果顯示，HT組953例乳腺癌有59例復發(fā)(6.2％)，而未使用組600例中有88例復發(fā) (29.3％)，HT降低了復發(fā)率，改善了預后，與其它學者報道的HT降低了乳腺癌患者的死亡率相一致。在英國進行的一項研究，100例治療后的早期乳腺癌患者隨機分入HT組及未使用組，初步結(jié)果有2例復發(fā)(1例在未使用組，1例在HT 6周時)，目前可以認為HT對乳腺癌患者的預后沒有明顯的負面影響。美國婦產(chǎn)科學會的意見是，絕經(jīng)后已經(jīng)治療的乳腺癌患者可以考慮使用HT，但要慎重，需全面衡量其利弊，并向患者作詳盡的說明。目前一項有關(guān)該問題的設計完善的前瞻性隨機試驗還在美國、瑞典及英國進行，待結(jié)果發(fā)表后，可望得到明確結(jié)論。當今，國內(nèi)對此問題應取慎重態(tài)度。
HT與良性乳腺疾病
良性乳腺疾病種類很多，這里不談炎癥、創(chuàng)傷、發(fā)育異?；蛞话愕牧夹阅[瘤。主要談的是“乳腺增生”，它是生育年齡婦女的常見病，發(fā)病原因不明，也無簡便、有效的防治方法。臨床表現(xiàn)常是結(jié)節(jié)性囊性乳腺病等。
眾所周知，雌激素可以促進正常乳腺或乳腺癌細胞增殖，然它卻無致突變的作用，在細胞惡性轉(zhuǎn)化中不起作用，因此良性乳腺病不是HT的禁忌證，可以放心使用。
相反，不典型增生者發(fā)生乳腺癌的相對危險度達4，若一般親屬中有乳腺癌患者其RR可高達11，15年內(nèi)約20%發(fā)生乳腺癌，此類患者不應使用HT，在Dupont及Page的萬例乳腺活組織檢查中，不典型增生僅占3.6%。
如何降低HT的乳腺癌風險與危害
HT對維護絕經(jīng)婦女的健康，提高她們的生活質(zhì)量有著其他任何單一藥物不能取代的作用。嚴重的絕經(jīng)綜合癥或泌尿生殖道萎縮癥狀，存在骨質(zhì)疏松的高危因素者更會從中明顯受益。盡管HT的益處遠遠超過其弊端，降低風險、減少危害仍是不容忽視的問題。目前能采取的措施如下：
一。嚴格掌握禁忌證
治療前應詳細詢問病史及作全面的體格檢查，特別是乳腺的檢查，存在乳腺癌高風險或中風險因素的婦女一般不采用HT。
二。嚴密隨診，作好乳房監(jiān)測
乳腺癌尚無有效的一級預防措施，應定期監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)早期病例從而獲得根治，減少輔助治療的負擔，降低乳腺癌的死亡率，使危害減少到最低程度．
1. 乳房的監(jiān)測方法目前廣為應用的有以下幾種：
(1) 乳房自我監(jiān)測(breast selfexamination, BSE)：理論上講，自己檢查乳房一次，如能掌握正確的方法，將有助于及時發(fā)現(xiàn)腫塊，就診，從而改善乳腺癌的預后。曾開展此項工作的國家報道其依從性受年齡，文化程度，社會經(jīng)濟等因素的影響，很少超過50％。70年代，英國的資料表明， BSE組與對照組經(jīng)10年隨診，乳腺癌的死亡率沒有差異；而芬蘭的資料表明BSE組乳腺癌的死亡率較一般人群低25％。目前尚無有力的證據(jù)表明BSE可以降低乳腺癌的死亡率。鑒于BSE簡便，易行，不需花費，可以反復施行仍不失為婦女的一種自我監(jiān)測手段。但應了解它不能替代乳房像的監(jiān)測作用。
(2) 乳房臨床檢查(clinical breast examination,CBE)：此項檢查已被列為婦女的常規(guī)查體項目。 CBE對良性乳腺疾病的檢出率高，增加了大量診斷性活組織檢查工作。60年代，瑞典瑪爾摩基于人群采用CBE篩查乳腺癌的經(jīng)驗表明該法不能有效地篩出乳腺癌，還帶來許多實際問題。它僅能作為乳腺癌監(jiān)測的輔助手段。
(3) 乳房像(mammography)：乳房像是一種應用歷史較久，使用范圍最廣，方法比較成熟的乳房監(jiān)測手段。其它影像學檢查如熱成像，超聲檢查，計算機斷層掃描及磁共振等，由于方法不夠敏感，特異或是操作復雜，價格昂貴都不適用于常規(guī)篩查，僅可用于進一步輔助澄清乳房像中的一些疑問。乳房像的優(yōu)點是能檢出臨床觸及不到的早期癌及原位癌，但也有不足5％的乳腺癌，特別是小葉癌，臨床檢查可以觸到，而乳房像中卻顯示不出。當前許多監(jiān)測項目中，多數(shù)采用CBE與乳房像聯(lián)合監(jiān)測，有少數(shù)歐洲國家單用乳房像監(jiān)測。
乳房像對高密度乳腺（左圖）的檢測效果不如在脂肪組織多的乳腺（右圖）中敏感
2. HT對乳房像的影響
Litherland等的研究表明，HT可使乳房像的密度增加，降低了乳腺癌檢出的敏感性，從而增加了間期癌的發(fā)生率。Harvey發(fā)現(xiàn)HT導致乳房像中，良性病變影像(腫塊，囊腫)發(fā)生率增加，以致增加了進一步檢查的工作量。其它的研究還顯示不同藥物對乳房像密度也有不同的影響。PEPI試驗中，結(jié)合雌激素與醋酸甲羥孕酮的連續(xù)聯(lián)合方案，乳房像密度增高為19.4％，Bo Von Schoultz報道雌二醇2mg與炔諾酮1mg／日連續(xù)聯(lián)合方案，乳房像密度增高達50％，利維愛2.5mg／日則僅有6%,瑞典Lundstrom等研究了不同HT方案對正常婦女乳房像密度的影響,發(fā)現(xiàn)采用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案者,乳房像密度增高最為常見，達52％，而雌孕激素周期序貫方案或單純雌激素則分別有13％及18％乳房像密度增高，密度的變化在初期階段明顯以后變化少。對乳房像密度增高的生物學特征及意義仍不清楚，還需要進一步研究。有學者報道，乳房像密度增高是發(fā)生乳腺癌的獨立危險因素。
3. 乳房監(jiān)測的有效性與實施
大量的隨機臨床試驗結(jié)果表明，對50—69歲婦女定期進行CBE及乳房像監(jiān)測，爾后7—10年，監(jiān)測組乳腺癌的死亡率較對照組降低了30％，差異顯著。非隨機試驗也有類似的結(jié)果。目前普遍認為，在資源貧乏的地區(qū)應將50—69歲的婦女列為優(yōu)先享受乳房監(jiān)測的人群。由于婦女的壽命延長，期待壽命達80歲以上，乳房監(jiān)測年齡提高到74歲，已進入議事日程。一般婦女應該進行乳房監(jiān)測是因為乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤，通過監(jiān)測可以降低乳腺癌的死亡率。對于采用HT者，其乳腺癌風險要高于一般人群，監(jiān)測顯得更加重要。40歲以后采用HT的婦女最好每年進行CBE及乳房影像學檢查一次，有條件的可作乳房像。施行BSE也有輔助監(jiān)測作用。
4．乳房像監(jiān)測結(jié)果的判斷與處理
(1) 影像具有良性腫物的典型特征，則常規(guī)監(jiān)測。
(2) 影像缺乏良性腫物的典型特征，可行超聲輔助診斷。
單純囊腫，常規(guī)監(jiān)測。
復合囊腫，應行穿刺術(shù)：穿刺后囊腫消失，液體不是血性，則常規(guī)監(jiān)測；血性囊腫液送細胞學檢查，還應行活組織檢查除外癌；穿刺失敗后也應行活組織檢查。
實性腫物：具有良性腫物典型特征則常規(guī)監(jiān)測，如為新近出現(xiàn)的病灶或較前有增大時,需考慮活組織檢查。
(3) 腫塊影部分被遮蓋或可疑腫塊影應酌情增攝不同軸線像或攝病灶點壓像以明 確腫塊性質(zhì),再做進一步處理。
(4) 影像具有惡性腫塊的典型特征則應行活組織檢查。實際工作中需綜合臨床檢查，乳房像及其它檢查全面分析，再行處理。
5．常用乳腺活組織檢查（簡稱活檢）技術(shù)
(1) 細針穿刺術(shù)(fine-needle aspiration, FNA)：簡便，易行，價廉，創(chuàng)傷少且診斷敏感性達87%，假陽性率極低為其優(yōu)點；主要問題是假陰性率達4%－9.6%，標本不足而不能診斷的占4%－13%，不能分辨原位癌及浸潤癌從而導致原位癌的過度治療，而且要求細胞學家有豐富的經(jīng)驗。
(2) 穿刺活檢(core-cutting needle biopsy)：既有組織學檢查又有細針穿刺的各項優(yōu)點，診斷的敏感性達79%－94%；主要問題是病理特征不完全及假陰性的問題，Shabot等前瞻性比較了細針及穿刺活檢的診斷準確性分別為96%及97%，均無假陽性。
(3) 腫塊切除活檢：曾是診斷乳房腫物的標準技術(shù)，了解腫塊大小及其病理組織類型，有助于局部治療方案選擇，可以避免診斷中的假陰性或標本不足等為其優(yōu)點；但價格較高，創(chuàng)傷也大，目前此項技術(shù)多為前二項技術(shù)替代，僅偶用于乳房腫塊的診斷。需指出，切除腫塊時應包括腫塊周圍的部分正常組織，以便了解有無癌變侵浸潤及需否進一步治療。
對乳房可以捫及的腫塊進行活檢相對簡單。若僅在乳房像中顯示腫塊影，臨床檢查卻捫不到時在活檢前必須進行仔細定位，活檢后還要攝標本像，必要時需復查乳房像以確定是否切除了病變?；顧z未切除病灶的機會通常在5％以內(nèi)。
瞻望
上述的HT與乳腺癌風險的資料是基于近年來常用的藥物種類、劑量及方案的總結(jié)。當今HT趨于低劑量化，藥物種類也不斷推新，是否對乳腺癌的風險產(chǎn)生影響還有待于臨床驗證。至于植物雌激素對乳腺癌風險的影響則更是需要探討的新問題。
乳房影像學診斷的相關(guān)知識
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