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糖尿病的藥物治療

課前問(wèn)答：
　　經(jīng)基礎(chǔ)治療，幾周后仍未達(dá)標(biāo)者，可予以藥物治療?( )
　　A 1周　　B 2 周　　C 3周　　D 4周
　　需要使用胰島素治療的是：( )
　　A 妊娠期糖尿病和糖尿病伴妊娠　　B 糖尿病酮癥酸中毒　　C 糖尿病高滲透性昏迷　　D 糖尿病合并活動(dòng)性肝病

口服抗糖尿病藥物治療
　?。ㄒ唬┲委熢瓌t
　　1. 口服抗糖尿病藥（OAD）治療前須強(qiáng)調(diào)如下基礎(chǔ)治療。
　　●病人教育。
　　●飲食調(diào)整。
　　●適當(dāng)體力活動(dòng)。
　　●血糖和尿糖監(jiān)測(cè)。
　　2. 經(jīng)上述基礎(chǔ)治療，4周后仍未達(dá)標(biāo)者，可予以藥物治療。
　　3. 超重和肥胖者與非超重者的治療方案不同，參見(jiàn)處理原則。
　　4. 如需聯(lián)合治療，宜選作用機(jī)理不同的口服藥。一般建議二聯(lián)，三聯(lián)甚不經(jīng)濟(jì)。
　?。ǘ┗酋ｋ澹?span lang="EN-US">SU）類(lèi)藥
　　磺酰脲類(lèi)藥臨床應(yīng)用至今已有40余年。
　　1. 結(jié)構(gòu)

　　磺基與酰脲基的結(jié)合是降糖作用的基團(tuán)，R₁和R₂的種類(lèi)決定了各種SU的作用強(qiáng)弱與長(zhǎng)短。

　　2. 種類(lèi)
　　●第一代：始于50年代，主要有甲磺丁脲（常用量：0.5～3.0g/d）和氯磺丙脲，后者現(xiàn)已不用。
　　●第二代：始于60年代末，主要有格列苯脲（優(yōu)降糖）2.5～15mg/d，格列齊特或達(dá)美康80～160mg/d，格列吡嗪（美吡噠或優(yōu)噠靈2.5～20mg/d、瑞怡寧5～10mg/d），格列喹酮（糖適平）30～180mg/d，格列波脲（克糖利）25～30mg/d。90年代末，新一類(lèi)SU藥有格列美脲，2～6mg/d，自小劑量開(kāi)始頓服或二次分服。低血糖反應(yīng)較少見(jiàn)。

　　3. 降糖作用強(qiáng)度
　　●SU與受體的親和力決定降糖強(qiáng)度，在常用劑量時(shí)，其強(qiáng)度大致為：格列苯脲＞格列齊特＞甲磺丁脲＞格列波脲，格列吡嗪＞格列喹酮。
　　●SU的作用強(qiáng)度還和與受體結(jié)合的時(shí)間長(zhǎng)短、代謝清除率有關(guān)，也取決于β細(xì)胞的損害程度。

　　4. 主要不良反應(yīng)
　　●低血糖：大多見(jiàn)于劑量過(guò)大、不定時(shí)進(jìn)飲食、大量飲酒、年老體弱或消瘦者及肝腎功能損害者。
　　●高胰島素血癥和體重增加。
　　●消化道反應(yīng)：藥物性肝損害較少見(jiàn)。
　　●過(guò)敏反應(yīng)：以皮膚為主。

　　5. SU的臨床應(yīng)用原則
　　（1）適應(yīng)癥
　　經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)治療2～4周以上，血糖尚未控制的2型病人，可單獨(dú)或與其他OAD或與胰島素聯(lián)合使用。
　?。?span lang="EN-US">2）禁忌癥及不適應(yīng)癥
　　●1型糖尿病。
　　●糖尿病并發(fā)酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒。
　　●已有明顯心、腦、肝、腎、眼部并發(fā)癥者。
　　●2型糖尿病病人伴應(yīng)激狀態(tài)者（如感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、妊娠、分娩等）。
　　（3）選擇
　　要考慮藥物的作用強(qiáng)度、作用時(shí)間長(zhǎng)短、代謝與排泄途徑、不良反應(yīng)、病人年齡、活動(dòng)強(qiáng)度等。
　　長(zhǎng)效：優(yōu)降糖（作用最強(qiáng)）、氯磺丙脲（已不用）、瑞怡寧、格列美脲。
　　中效：達(dá)美康、克糖利、糖適平（對(duì)腎臟影響較輕）。
　　短效：D860、美吡達(dá)。
（三）雙胍（BG）類(lèi)藥
　　始用于50年代末，目前主要使用二甲雙胍（MF），如格華止等。
　　1. 結(jié)構(gòu)

　　2. 作用機(jī)理
　　●抗高血糖作用：降低高血糖，但不引起低血糖。
　　●改善胰島素敏感性和控制體重。
　　●調(diào)脂作用：MF可抑制小腸的HMG-CoA還原酶，抑制膽固醇合成，也可減少VLDL合成。
　　●減少纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）水平。
　　3. 劑量
　　●抗高血糖作用：每日500～1000mg。
　　●改善胰島素敏感性：每日1500～3000mg。
　　4. 不良反應(yīng)
　　●胃腸道不良反應(yīng)：胃液分泌增加與腸動(dòng)力增強(qiáng)，惡心，嘔吐。
　　●乳酸性酸中毒：每年10萬(wàn)人中約有3人發(fā)病。
　　5. 適應(yīng)癥
　　●以2型糖尿病病人為主，也可配合胰島素用于1型患者。
　　●可單獨(dú)用于肥胖的糖尿病病人，可使血糖和體重下降，降低VLDL、TG與膽固醇。
　　●可與SU或α-糖苷酶抑制劑合用。
　　6. 禁忌癥或不適應(yīng)癥
　　●肝、腎功能損害者。
　　●妊娠時(shí)。
　　●低血氧狀態(tài)：如心衰、休克、慢性肺功能不全等，脫水、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、新近心肌梗死等。
　　●酗酒者。
　　● 活動(dòng)性潰瘍病。
　?。ㄋ模?span lang="EN-US">α-糖苷酶抑制劑(α-GDI）
　　α-糖苷酶（α-GD）活性主要位于小腸上部絨毛膜細(xì)胞處，碳水化合物在此可迅速吸收，導(dǎo)致餐后血糖高峰。正常時(shí)小腸較低部位（如回腸）雖然有α-GD存在，但因其作用底物（碳水化合物）含量較低，故α-GD活力很弱。α-GDI于口服后能可逆性抑制上部小腸α-GD的活力，劑量相關(guān)地限制小腸對(duì)碳水化合物的消化，明顯延遲碳水化合物消化吸收，使餐后血糖上升幅度減弱。
　　α-GDI對(duì)不同α-GD的抑制強(qiáng)度不同，依次為對(duì)葡萄糖淀粉酶的抑制＞蔗糖酶＞麥芽糖酶＞異構(gòu)麥芽糖酶。
　　1. 臨床應(yīng)用
　　可用于1型、2型糖尿病病人，可以單用，也可以與其他OAD或胰島素聯(lián)合應(yīng)用，主要降低餐后血糖，對(duì)于空腹血糖也有間接下降作用。α-GDI主要對(duì)碳水化合物起作用，對(duì)蛋白質(zhì)和脂肪餐無(wú)作用。
　　2. 劑量與用法
　　拜唐蘋(píng)，宜小劑量（25～50mg/d）開(kāi)始，并隔1～2周后漸遞增，宜在用餐即時(shí)嚼碎吞服。50～100mg，每日三次，可獲良好效果，每日不超過(guò)600mg。倍欣每餐即時(shí)服用0.2～0.4mg。
　　3. 禁忌癥
　　●腸道炎癥、慢性腸道疾病或消化不良、腸梗阻、腹水等。
　　●肝腎功能異常者。
　　●急性感染發(fā)熱者。
　　●孕婦、兒童。
　　●酗酒者。
　　4. 不良反應(yīng)
　　●腹脹，有時(shí)輕瀉。
　　●低血糖：α-GDI本身不會(huì)引起低血糖，但與SU或與胰島素聯(lián)用可以發(fā)生低血糖，此時(shí)宜服用葡萄糖解救，嚴(yán)重時(shí)需靜滴葡萄糖。
　?。ㄎ澹┓?span lang="EN-US">SU類(lèi)胰島素促分泌劑
　　除SU類(lèi)外尚有其他胰島素促分泌劑。Pepaglinide（諾和龍），為甲基甲胺苯甲酸（CMBA）家族的第一個(gè)衍生物，其結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)的SU不同，與在β-細(xì)胞上的結(jié)合部位也與SU不同，但其作用也通過(guò)ATP敏感的鉀通道關(guān)閉和鈣通道的開(kāi)放，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而刺激胰島素釋放?？诜?span lang="EN-US">30分鐘即出現(xiàn)促胰島素分泌反應(yīng)，通常在進(jìn)餐時(shí)服用，劑量因血糖水平而異，一般為一餐一劑，每劑0.5mg。
　?。┮葝u素增敏劑
　　對(duì)2型糖尿病和肥胖病患者，噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）藥物可促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用和改善β-細(xì)胞功能。TZD制劑能調(diào)節(jié)增加胰島素的效應(yīng)，包括影響胰島素受體的酶活性，胰島素受體磷酸化，胰島素受體數(shù)量及肝糖輸出，所以稱(chēng)作胰島素增敏劑。已在臨床應(yīng)用的有曲格列酮（因有肝損害，現(xiàn)已停用）、吡格列酮與羅格列酮。如無(wú)胰島素存在，TZD不降血糖。TZD與胰島素、SU或二甲雙胍合用，可進(jìn)一步改善2型糖尿病病人的血糖控制，TZD也可使IGT恢復(fù)正常，延遲患者向糖尿病發(fā)展。服藥期間，注意肝功能。羅格列酮?jiǎng)┝?span lang="EN-US">2～4mg，每日1～2次，吡格列酮15～30mg，每日1次。
　　1. 適應(yīng)癥
　　●胰島素抵抗：TZD與MF或SU合用可改善2型糖尿病病人的胰島素敏感性，也可改善β細(xì)胞功能。
　　●2型糖尿病病人每日使用胰島素＞40單位，而HbA1l≥8.5%者。
　　2. 不良反應(yīng)
　　●服藥期間定期注意肝功能改變。
　　●TZD能引起水腫和血液稀釋?zhuān)t細(xì)胞和血紅蛋白降低。
　?。ㄆ撸┛诜固悄虿∷幍暮侠硎褂?span lang="EN-US">
　　口服抗糖尿病藥物包括降糖藥和抗高血糖藥。降糖藥?？梢鸩煌潭鹊牡脱前Y，如SU類(lèi)和非SU類(lèi)胰島素促分泌劑；抗高血糖藥僅在高血糖時(shí)能降低血糖濃度接近正常，但如單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)引起低血糖癥，如二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等。
　　1. 了解病情
　　●不盲目開(kāi)處方。
　　●了解禁忌證。如：肝、腎功能損害、妊娠等，掌握適用證。
　　●注意特殊情況：妊娠、老年或少年、活動(dòng)強(qiáng)度、飲酒史、體重等。
　　●注意慢性并發(fā)癥或夾雜癥及治療。
　　2. 了解飲食習(xí)慣，包括總熱量、比例和分配。
　　3. 了解藥物特性，正確用藥。
　　4. 血糖監(jiān)測(cè)不要忽視凌晨和睡前時(shí)相。
　　●低血糖。
　　●反應(yīng)性高血糖（抗糖藥劑量偏多）。
　　●黎明高血糖現(xiàn)象（抗糖藥劑量可能不足）。
　?。ò耍┛刂颇繕?biāo)
　　詳見(jiàn)糖尿病的處理。

胰島素治療
　?。ㄒ唬┮葝u素治療的指征
　　在以下情況時(shí)，需用胰島素進(jìn)行常規(guī)治療。
　　1. 1型糖尿病患者。
　　2. 2型糖尿病患者經(jīng)飲食控制、運(yùn)動(dòng)和口服抗糖尿病藥治療，血糖未達(dá)到理想指標(biāo)者。
　　3. 難以分型的消瘦糖尿病患者。
　　4. 妊娠期糖尿病和糖尿病伴妊娠。
　　5. 部分糖尿病特殊類(lèi)型，參見(jiàn)表1。
　　6. 糖尿病酮癥酸中毒和糖尿病高滲透性昏迷。
　　7. 糖尿病合并感染、手術(shù)、急性心肌梗死、中風(fēng)等應(yīng)激狀態(tài)和嚴(yán)重糖尿病血管并發(fā)癥以及活動(dòng)性肝病等。

　　（二）第一階段（2型糖尿?。?span lang="EN-US">
　　1. 對(duì)象
　　2型糖尿病患者使用口服抗糖尿病藥物不能達(dá)到理想指標(biāo)者。對(duì)2型糖尿病患者合并酮癥酸中毒、感染、手術(shù)或其他疾病時(shí)，可參見(jiàn)有關(guān)章節(jié)的治療。
　　2. 方法
　　維持原有口服抗糖尿病藥治療，睡前（22時(shí)左右）加用中效胰島素一次，初始劑量0.1～0.2u/kg，皮下注射，胰島素注射前1/2小時(shí)配餐一次。
　　●檢測(cè)空腹血糖（目標(biāo)：4.4～6.1mmol/L）。
　　●如果血糖得到控制，維持目前治療。
　　●如果血糖不能控制，增加胰島素劑量，每次2～4u，每3～7日調(diào)整一次。必要時(shí)也可減量。
　　●如果血糖仍不能控制，進(jìn)入第二階段。
　　注：每次調(diào)整胰島素劑量后，以及維持治療時(shí)，均需隨訪(fǎng)血糖防止低血糖。

　?。ㄈ┑诙A段（2型糖尿病）
　　1. 對(duì)象
　　第一階段治療不能達(dá)到理想控制指標(biāo)者。
　　2. 方法
　　停用原有口服藥物治療，改用每日二次胰島素皮下注射治療。每日劑量宜參考第一階段結(jié)果個(gè)體化。
　

　　●如果患者自行抽取混合胰島素，須采用同一公司的產(chǎn)品或可使用30/70預(yù)混胰島素（30%正規(guī)和70%中效）。
　　●如果監(jiān)測(cè)血糖得到控制，維持目前治療。
　　●如果血糖不能控制，調(diào)查胰島素劑量，每次2～4u，二次調(diào)整間隔3～7日。必要時(shí)也可減量。
　　●如果血糖仍不能控制，進(jìn)入第三階段。
　　注：如果同時(shí)合并使用口服抗糖尿病藥，應(yīng)酌情減少胰島素劑量（以下同）。
　?。ㄋ模┑谌A段（2型糖尿病）
　　1. 對(duì)象
　　第二階段治療仍未能達(dá)標(biāo)者。
　　2. 方法
　　改用每日三次胰島素餐前1/2小時(shí)皮下注射治療。每日劑量宜參考第二階段結(jié)果個(gè)體化。
　

　　●如果監(jiān)測(cè)血糖得到控制，維持目前治療。
　　●如果血糖不能控制，調(diào)整胰島素劑量，每次2～4u，二次調(diào)整間隔3～7日。必要時(shí)也可減量。
　　注：如果同時(shí)合并使用口服抗糖尿病藥，如二甲雙胍，α-糖苷酶抑制劑及胰島素增敏劑，應(yīng)酌情減少胰島素劑量；每次調(diào)整胰島素劑量后，以及維持治療時(shí)，均需隨訪(fǎng)血糖防止低血糖。
　　●如果血糖仍不能控制，進(jìn)入第四階段。
　?。ㄎ澹┑谒碾A段（2型糖尿病）
　　1. 對(duì)象
　　第三階段治療仍未能達(dá)標(biāo)者。
　　2. 方法
　　改用每日四次胰島素餐前皮下注射法。

　　●每日劑量參考第三階段結(jié)果個(gè)體化。
　　●觀察和劑量調(diào)節(jié)原則與以前各階段同。
思考
　　 胰島素抗藥性時(shí)患者血糖控制不佳，為了獲得糖尿病的滿(mǎn)意控制，必須解決胰島素的抗藥性問(wèn)題。胰島素抗藥性的處理原則是什么？

胰島素抗藥性時(shí)患者血糖控制不佳，為了獲得糖尿病的滿(mǎn)意控制，
必須解決胰島素的抗藥性問(wèn)題。胰島素抗藥性的處理原則是什么？
　

1.大膽增加胰島素用量，每次加的量可較大，加量速度可較快；

2.選用抗原性較小的人胰島素制劑，或使用不易產(chǎn)生抗體的單組分胰島素，以代替純度較低或者與人胰島素有一定差距的牛或豬胰島素；

3.可能時(shí)改用或加用口服降糖藥，如二甲雙胍或拜糖平等類(lèi)藥物，增強(qiáng)身體對(duì)胰島素的敏感性

4.使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，但這類(lèi)藥物本身有升高血糖的作用，只能短期使用。