GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）應(yīng)用于臨床已經(jīng)走過十五年的歷程（圖1），因其具有良好的降糖及減重療效，確證的心血管安全性以及心腎等多器官的保護作用而在臨床得到廣泛使用。此外，GLP-1RA還被批準(zhǔn)用于單純性肥胖的治療（中國尚未批準(zhǔn)），并正在被開發(fā)用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
圖1 GLP-1RA的研發(fā)之旅1
除了GLP-1外，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞還能分泌多種激素，對代謝調(diào)節(jié)產(chǎn)生有益的作用，因此一個代謝疾病藥物研發(fā)的新思路是設(shè)計能夠同時激動包括GLP-1受體（GLP-1R）在內(nèi)，多個受體的“復(fù)合”激動劑。通過這種“融合進化”，以期達(dá)到優(yōu)于GLP-1RA單藥治療的效果。本期就讓我們從以下三個角度聊聊含GLP-1在內(nèi)的多受體激動劑類藥物：
l 為什么開發(fā)含GLP-1在內(nèi)的多受體激動劑？
l 哪些聯(lián)合靶點與多受體激動劑分子備受矚目?
l 開發(fā)過程中存在哪些問題與挑戰(zhàn)？
為什么開發(fā)含GLP-1在內(nèi)的多受體激動劑？
研究顯示，人體內(nèi)擁有多種腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，且部分腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌1種以上激素1。以腸道L細(xì)胞為例，前胰高糖素原（preproglucagon, GCG）基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在腸道被進一步加工就產(chǎn)生5種胰高糖素原衍生肽（proglucagon-derived peptides, PGDPs），即胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）、GLP-2、胃泌酸調(diào)節(jié)素（oxyntomodulin, OXM）、腸高糖素（Glicentin）及中間肽-2（IP2）（圖2）2。
圖2 GCG基因在腸道編碼5種胰高糖素原衍生肽（紅框內(nèi)）2
而放眼胃腸道的各部位的各種內(nèi)分泌細(xì)胞，能分泌的肽類激素就更多了，且它們均能不同程度地調(diào)節(jié)食物攝入、胃排空速率、胰島素和胰高糖素釋放等多條途徑，進而為治療代謝性疾病提供多個可能的靶點。那么研究者們?yōu)槭裁匆x擇在GLP-1受體激動劑的基礎(chǔ)上進行融合改進呢？
首先，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）的療效與安全性已經(jīng)得到證實。GLP-1通過與其特異性受體結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)，而GLP-1的受體廣泛分布于全身多個器官或組織，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也證實GLP-1 RA除了治療糖尿病和肥胖外，對心血管系統(tǒng)、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有保護作用3。
其次，GLP-1R分布廣泛，可以與其他受體共同調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶組織的代謝（圖3）。如GLP-1與胰淀素（amylin）均可減緩胃排空，同時還均可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的受體，從而降低食欲，最終起到降低血糖與體重的作用。如果能將GLP-1和胰淀素結(jié)合在一個單獨的分子中，同時激動二者的受體，就可能產(chǎn)生青出于藍(lán)而勝于藍(lán)的藥效4。
圖3 GLP-1與胰淀素（amylin）、成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)、瘦素和胰高血糖素對代謝相關(guān)靶器官的作用
哪些聯(lián)合靶點與多受體激動劑分子備受矚目?
目前，已有多種有潛力的分子在臨床前或臨床試驗中與GLP-1RA聯(lián)合制成復(fù)方制劑或多受體激動劑，例如長效人胰淀素(IAPP)類似物、膽囊收縮素A受體(CCK1R) 激動劑、成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF 21)、胰高糖素(GCG)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰島素、多肽YY（PYY）及胃泌酸調(diào)節(jié)素等。在眾多未來新星中，我們將重點介紹已上市或進入臨床后期開發(fā)階段的候選藥物。
? 胰島素與GLP-1RA合劑
胰島素與GLP-1RA均具有降低血糖的作用。而胰島素應(yīng)用可能帶來體重增加的副作用，這又恰好能被GLP-1RA的減重作用所“糾正”。這種作用機制上的互補，可以在增強降糖效果的同時避免體重增加帶來的各種代謝問題。目前已經(jīng)有兩種胰島素與GLP-1RA合劑獲得了FDA的上市批準(zhǔn)：德谷胰島素/利拉魯肽復(fù)方制劑（IDegLira）與甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑（iGlarLixi）。
圖4 GLP-1RA與基礎(chǔ)胰島素的作用互補5
? GLP-1/GIP雙受體激動劑
葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種42個氨基酸組成的多肽，由主要位于近端小腸的K細(xì)胞分泌，是第一個被發(fā)現(xiàn)的腸促胰素。在早期的研究中，T2DM患者急性輸注GIP引發(fā)的促胰島素分泌效應(yīng)減弱，限制了其作為藥物開發(fā)靶點的可能性。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在接受降糖藥物治療，改善血糖控制后，GIP的促胰島素作用可以得到恢復(fù)。此外，GIP能作用于骨和脂肪組織，抑制骨的重吸收，并促進脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)合成，進而影響脂代謝與脂肪分布，其效應(yīng)獨立于胰島素作用；GIP還可能通過激活下丘腦中的GIPR+神經(jīng)元，減少食物攝入，減輕體重（圖5）6。
圖5 GIP對各組織器官的生理作用
因此，GLP-1與GIP兩種腸促胰素的聯(lián)合用藥是一種具有潛力的治療策略（圖6）4。能夠同時激動二者受體的單分子雙重激動劑是主要的研發(fā)方向之一，已經(jīng)進入臨床階段的藥物包括Tirzepatide以及RG7697/NNC0090-2746，均在臨床研究中表現(xiàn)出降糖與減脂的獲益7,8。
圖6 GIP與GLP-1相互作用治療代謝紊亂的可能機制
GCG和GLP-1雙受體激動劑
胰高糖素（GCG）由胰島α細(xì)胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同樣可通過結(jié)合胰高糖素受體（GCGR）和GLP-1R，來發(fā)揮抑制食物攝入，進而減輕體重的作用9,10。一項臨床前研究還提示GCG可以通過FGF21途徑增加小鼠的能量消耗及棕色脂肪組織活動11。
Cotadutide是一種GCG和GLP-1雙受體激動劑。臨床前研究提示，對于NASH模型小鼠，Cotadutide可顯著改善肝臟的脂肪變性、炎癥纖維化指標(biāo)及脂肪肝活動評分。這一作用與其肝臟脂質(zhì)合成路徑中多種酶的磷酸化和抑制相關(guān)。Cotadutide作用于大腦、肝、胰腺等器官組織上的GLP-1和GCG受體產(chǎn)生療效，進而為肥胖、T2DM及伴有NASH共病的患者提供了一種新的治療可能12。
圖7 Cotadutide作用于大腦、肝、胰腺等器官組織上的GLP-1和GCG受體，產(chǎn)生療效
? 其它
除上述藥物外，還有多種含GLP-1在內(nèi)的多受體激動劑處于臨床前的開發(fā)階段。
膽囊收縮素(CCK)是一種腸肽，以8-58個氨基酸的多種分子形式存在于循環(huán)中。臨床前研究提示CCK主要通過作用于膽囊收縮素A受體(CCK1R)，發(fā)揮抑制進食和減輕體重的作用。C2816是一種CCK1RA與GLP-1RA艾塞那肽類似物組成的雙激動劑，可在體外完全結(jié)合GLP-1R和CCK1R。在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，應(yīng)用C2816治療10天后，體重可顯著減輕約28%13,14。
成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）是一類結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白家族。臨床前研究表明FGF可發(fā)揮降低血糖、體重和血脂水平的作用。FGF21是一種在禁食狀態(tài)下，在多個組織中產(chǎn)生的循環(huán)激素，臨床前研究顯示其具有強效降糖減重作用。一項GLP1-ELP-FGF21融合蛋白的臨床前研究顯示：在db/db小鼠中，與單獨注射GLP1-ELP，F(xiàn)GF21-ELP以及同時注射GLP1-ELP與FGF21-ELP相比，注射GLP1-ELP-FGF21合劑顯示出更好的降糖與減重效果15,16。
開發(fā)過程中存在哪些問題與挑戰(zhàn)？
從上面的例子來看，以GLP-1為基礎(chǔ)“融合”而成的多受體激動劑有著光明的未來。但是目前仍有一些問題和挑戰(zhàn)需要我們直視：
1. 臨床前研究與臨床研究之間依然存在差距。臨床前研究的給藥劑量往往顯著高于臨床試驗中人體可耐受的劑量，而降低用藥量意味著在進入臨床試驗后，不一定能取得滿意的臨床療效。其次，人體中發(fā)生的胃腸道副反應(yīng)在動物實驗中并未發(fā)生。最后，許多肽類在動物實驗中體現(xiàn)出的減重效果可歸因于交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、棕色脂肪組織活化以及能量消耗增加，但這些作用機制并未在人體研究中得到證實。
2. 候選藥物的臨床心血管安全性尚不清晰，且臨床前研究亦缺少足夠數(shù)據(jù)指明其對心血管系統(tǒng)的影響，亟需進行CVOT以明確這類合劑的臨床安全性。
3. 由于多受體激動劑藥物各參數(shù)間的互相影響，一般需要在各種性質(zhì)之間作必要的妥協(xié)和平衡。而人體與代謝性疾病具有的復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)意味著，疾病進展或應(yīng)激狀態(tài)等改變可能影響多受體激動劑藥物的療效與穩(wěn)定性。
總結(jié)
l GLP-1受體在人體內(nèi)廣泛分布，GLP-1RA具有確證的心血管獲益及其它多器官的保護效應(yīng)，推動研究者以GLP-1為基礎(chǔ)進行多受體激動劑的“融合創(chuàng)作”。
l 胰島素與GLP-1RA合劑、GLP-1/GIP雙受體激動劑、GCG/GLP-1雙受體激動劑均在臨床前或臨床試驗中展現(xiàn)出了良好的療效和安全性，為代謝疾病的治療提供更多的武器。
l 雖然仍有問題和挑戰(zhàn)要面對，GLP-1 RA“融合進化”的多激動劑研發(fā)未來可期。
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