中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

星形膠質(zhì)細胞與缺血性腦卒中的關系及針刺干預研究進展

寧文華1，李禮1,2,3，郭揚1,2，張寶瑜1，趙夢雄1，王舒1,2,4

(1 天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津300381;2 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津300381;3 天津市針灸學重點實驗室，天津300381;4 國家中醫(yī)藥管理局腦病針刺療法重點研究室，天津300381)

【摘 要】 星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最豐富的細胞類型，作為治療缺血性腦卒中的潛在靶標，受到廣泛關注。多項研究證實，針刺治療缺血性腦卒中的作用與調(diào)控星形膠質(zhì)細胞密切相關。針刺可以通過修復星形膠質(zhì)細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)能量代謝、抑制興奮性毒性、抑制炎性反應、促進神經(jīng)再生等途徑發(fā)揮腦保護作用。本文對星形膠質(zhì)細胞與缺血性腦卒中的關系及針刺干預研究現(xiàn)狀展開綜述，并對未來研究方向進行展望。

【關鍵詞】 針刺;缺血性腦卒中;星形膠質(zhì)細胞;綜述

【中圖分類號】 R246.6 【文獻標志碼】 A

缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率等特點，嚴重危害人類生命健康[1]。通過探索其病理機制，尋找適宜治療靶標一直是神經(jīng)科學領域的研究重點。研究表明，卒中發(fā)生后腦內(nèi)所有細胞內(nèi)部以及細胞之間均會產(chǎn)生病理性改變，這意味著以神經(jīng)元為單中心的傳統(tǒng)治療模式的局限性，而將更多細胞類型納入研究范圍則顯得尤為重要。星形膠質(zhì)細胞(AS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)數(shù)量最多、分布最廣的一類膠質(zhì)細胞，對維持大腦正常功能起關鍵作用[3]。在體和離體研究均證實，與神經(jīng)元相比，AS具有更強的缺血耐受性，AS通過參與調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)、維持血腦屏障、減輕興奮性毒性以及促進缺血后神經(jīng)組織的再生與修復，為重建神經(jīng)功能完整性提供可能，可作為缺血性腦卒中治療的潛在靶標。針刺是缺血性腦卒中重要的非藥物療法，其療效的發(fā)揮與調(diào)控AS密切相關。本文將綜述AS在缺血性腦卒中疾病中的作用及針刺干預的研究現(xiàn)狀，并對未來研究方向進行展望。

缺血損傷發(fā)生之后，處于靜息狀態(tài)的AS被激活，形成反應性AS(RAS)，呈肥大、增生樣改變[7]，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)特異性表達于AS，其表達量的變化與AS激活呈正相關，可作為AS活化的標]。研究證實，AS在缺血性腦卒中疾病進展中具有“雙刃”效應：一方面，通過能量代謝、減輕興奮性毒性、抗氧化應激、促進神經(jīng)再生等途徑調(diào)控大腦微環(huán)境，發(fā)揮腦保護作用;另一方面誘導炎性反應，形成膠質(zhì)瘢痕，抑制神經(jīng)再生，使腦損傷程度加重。明確缺血后AS病理反應對于尋找治療切入點具有重要意義。

1.1 AS在缺血性腦卒中疾病中的積極作用

血流供應受阻導致細胞能量代謝障礙是腦缺血損傷的初始環(huán)節(jié)。神經(jīng)元自身糖酵解能力有限，難以滿足其高能量需求，AS常作為神經(jīng)元的能量供給源，兩者之間通過物質(zhì)傳遞及相互作用，維持腦內(nèi)能量代謝。AS攝取葡萄糖之后生成大量乳酸，多余的乳酸可通過AS胞膜表面的單羧酸轉(zhuǎn)運體(MCT)轉(zhuǎn)移至細胞外，由神經(jīng)元攝取進入細胞內(nèi)，參與三羧酸循環(huán)，以補充神經(jīng)元的高能量需求。此外，AS與神經(jīng)元之間存在線粒體傳遞現(xiàn)象，腦缺血后，AS可通過CD38參與的Ca2+依賴性調(diào)節(jié)機制向鄰近神經(jīng)元傳遞功能性線粒體，增強細胞存活信號，有助于保護或修復受損神經(jīng)元。

興奮性毒性損傷是腦缺血后神經(jīng)元死亡的關鍵因素[18]。腦缺血后，突觸前神經(jīng)元釋放大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(Glu)，Glu在突觸間隙堆積，作用于突觸后神經(jīng)元谷氨酸受體，使Ca2+內(nèi)流導致Ca2+超載，激活半胱氨酸天冬蛋白酶，導致細胞凋亡。而AS可通過其細胞膜表面的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體(EAAT1)1、EAAT2攝取細胞外的Glu，由谷氨酰胺合成酶(GS)轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺[20]，降低突觸間隙Glu濃度，減輕興奮性毒性損傷。

腦缺血后，活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生和清除失衡。ROS在腦組織蓄積，破壞或改變脂類、蛋白質(zhì)及核酸，引起缺血性級聯(lián)反應，導致神經(jīng)細胞死亡[21]。谷胱甘肽(GSH)是細胞內(nèi)抗氧化防御的核心部分，可直接或間接清除活性氧。AS含有大量的GSH，并可向鄰近神經(jīng)元提供用于合成GSH的前體物質(zhì)，從而提高神經(jīng)元抗氧化應激損傷的能力。

缺血等應激狀態(tài)下，AS活化釋放多種神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTFs)，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等，NTFs通過與特定原肌球蛋白受體激酶受體和p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體相互作用，參與神經(jīng)元存活和凋亡過程，有利于腦損傷后突觸可塑性的調(diào)節(jié)以及神經(jīng)再生。

炎性反應是缺血性腦卒中的關鍵病理過程，是影響其預后的重要因素。AS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎性反應的關鍵調(diào)控者[26]。腦缺血損傷后，AS被激活，釋放大量炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、細胞黏附分子等，炎性介質(zhì)直接或間接誘導產(chǎn)生一氧化氮等神經(jīng)毒性介質(zhì)產(chǎn)生[27]，增加血腦屏障通透性，引發(fā)炎性級聯(lián)反應，使腦缺血損傷進一步加重。

AS活化增殖、肥大、遷移導致膠質(zhì)瘢痕的形成。在腦缺血恢復期，致密的膠質(zhì)瘢痕使再生的神經(jīng)軸突難以穿越，從而形成神經(jīng)再生的物理屏障;RAS可分泌抑制神經(jīng)軸突生長的硫酸軟骨素蛋白聚糖、肌腱蛋白等細胞外基質(zhì)分子，形成化學屏障，抑制損傷后的神經(jīng)再生。抑制AS過度增生活化，減少膠質(zhì)瘢痕的形成或阻斷RAS分泌的神經(jīng)再生抑制分子，均有利于腦缺血損傷后的神經(jīng)功能恢復。

腦缺血后AS腫脹變形，AS內(nèi)線粒體腫脹增多，溶酶體增多、胞質(zhì)腫脹，AS突起腫脹、變短，電針“百會”“大椎”可減輕AS腫脹，促進其結(jié)構(gòu)的修復，改善腦缺血損傷。電針刺激參數(shù)可能會影響針刺對AS的調(diào)節(jié)以及腦保護效應的發(fā)揮[33?34]。Xiao等[35]對比不同頻率電針“曲池”“足三里”對AS超微結(jié)構(gòu)以及缺血性腦卒中作用的影響，發(fā)現(xiàn)相比15 Hz和100 Hz，30 Hz電針更能促進GFAP表達，保持AS結(jié)構(gòu)的完整，減輕神經(jīng)功能缺損程度。

腦缺血再灌注損傷時，AS作為神經(jīng)元存活的必要能量基質(zhì)為神經(jīng)元提供能量，AS的激活可減少因能量缺乏而死亡的神經(jīng)元，發(fā)揮保護效應。研究[37]報道，電針“內(nèi)關”“曲池”可以刺激AS的乳酸能量代謝，進一步上調(diào)缺血性腦組織中的AS表面MCT-1表達，增強AS與神經(jīng)元之間的乳酸穿梭，促進缺血受損神經(jīng)元對乳酸的轉(zhuǎn)運和攝取，補償其能量代謝的需求，以改善腦缺血大鼠神經(jīng)功能。

電針“百會”“大椎”穴可以上調(diào)腦缺血模型大鼠缺血周圍區(qū)EAAT1、EAAT2的表達，增強AS對胞外Glu的攝取能力[38]。而針刺“內(nèi)關”穴不僅可以促進EAAT2表達，促進胞外Glu攝取，還可以上調(diào)GS表達，促進Glu轉(zhuǎn)化，降低胞外Glu濃度，從而減輕興奮性毒性損傷[39]。另有研究[40?41]報道，電針預處理“百會”穴可通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，上調(diào)腦缺血再灌注損傷模型大鼠缺血半暗帶EAAT2表達，誘導腦缺血耐受。

針刺可以通過調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)表達，抑制炎性反應，從而減輕腦缺血損傷。電針“百會”“神庭”能夠通過抑制AS活化，降低TNF-α、IL-1β表達水平，減輕腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)炎性反應。電針“百會”“大椎”可以抑制AS過度活化，降低促炎性細胞因子誘導型一氧化氮合酶(iNOS)表達，減輕炎性反應，抑制細胞凋亡。此外，研究[44]發(fā)現(xiàn)，電針“水溝”“承漿”可以通過促進表皮生長因子受體合成，影響AS分泌表型，促進其分泌保護性細胞因子，從而改善腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能缺損程度。

針刺可以通過促進AS分泌NTFs，抑制AS過度增生，促進神經(jīng)再生。電針“曲池”“足三里”可以促進腦缺血再灌注大鼠AS活化，釋放BDNF，改善神經(jīng)功能缺損程度。電針任脈腧穴能夠抑制腦缺血模型大鼠AS過度增生，促進神經(jīng)修復。研究[47?48]發(fā)現(xiàn)，針刺抑制腦缺血后AS增生可能與調(diào)控Cyclin D1及CDK4有關，可為神經(jīng)再生以及功能的重建提供有利環(huán)境。

AS在腦缺血病理過程中存在雙向作用，這與所處缺血階段有一定關系。在腦缺血早期，AS作為神經(jīng)元的支持成分，通過調(diào)節(jié)能量代謝、攝取胞外Glu、抗氧化應激、促進神經(jīng)功能重建等發(fā)揮積極作用;而在缺血恢復期，AS表現(xiàn)出消極的一面，過度活化增生分泌神經(jīng)毒性介質(zhì)及形成膠質(zhì)瘢痕，造成損傷加重。結(jié)合現(xiàn)有研究證據(jù)可見，針刺效應的發(fā)揮，正是因勢利導，強化其保護作用，抑制其損傷途徑，通過修復AS形態(tài)結(jié)構(gòu)，調(diào)控AS功能狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)能量代謝，抑制興奮性毒性和炎性反應，促進神經(jīng)再生，多水平、多靶點地發(fā)揮保護作用，減輕腦缺血損傷，體現(xiàn)了針刺雙向調(diào)節(jié)的作用特點，這也是其治療疾病的優(yōu)勢所在。

目前的研究已經(jīng)取得了一定進展，但仍有一些問題尚待解決：(1)研究中采用的針刺方式主要是電針、手針，尤以電針多見，但是不同針刺方式之間，不同針刺參數(shù)以及穴位的選擇是否會對AS產(chǎn)生不同影響，尚待進一步研究。(2)AS在不同缺血時期體現(xiàn)出不同作用屬性，而疾病進程是否會影響到AS對針刺的應答?后續(xù)研究可考慮時間點的選擇，如缺血早期、再灌注期、缺血恢復期等，對進一步明確針刺適宜干預時間窗至關重要。(3)針刺預處理作為一種非缺血預處理手段，與中醫(yī)治未病理念相呼應，受到廣泛關注。部分研究表明，針刺預處理同樣可以作用于AS，通過腦組織的內(nèi)源性保護機制誘導腦缺血耐受性，進一步明確預處理與缺血后處理之間的個性及共性有可能為缺血性腦卒中的防治提供更多思路。(4)AS作為三重突觸結(jié)構(gòu)及神經(jīng)血管單元的重要組成部分，調(diào)節(jié)范圍廣泛，目前的研究缺乏統(tǒng)一設計而無法形成體系，進一步擴展研究深度及廣度，以AS為切入點，考慮細胞與細胞之間的相互作用，并關注影響其功能合作的信號通路及分子靶點，深入闡釋，也可作為未來研究方向。