12月14日，《神經(jīng)元》期刊在線發(fā)表了題為《導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中速激肽陽性神經(jīng)元通過下行通路促進(jìn)“癢覺-抓撓”循環(huán)》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室孫衍剛研究組完成。研究通過利用在體胞外電生理記錄、在體光纖記錄、藥理遺傳以及光遺傳操控等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中存在一群表達(dá)速激肽的神經(jīng)元，這群神經(jīng)元通過下行環(huán)路調(diào)控脊髓水平癢覺信息處理，促進(jìn)抓撓行為的產(chǎn)生。該研究揭示了癢覺下行調(diào)控的細(xì)胞以及神經(jīng)環(huán)路機制，為發(fā)展治療慢性癢的方法提供了新的思路。
癢覺是一種可以引起抓撓的不愉快的感覺。癢覺與視覺、聽覺等感知覺一樣，也是大腦加工處理的產(chǎn)物。癢覺對于動物來說是一種重要的保護(hù)機制。癢覺通過誘導(dǎo)抓撓動作去除皮膚上具有潛在危害的異物。因此，癢覺對于動物的生存具有重要意義。然而，慢性癢患者常常會由于無法控制瘙癢所誘發(fā)的抓撓行為而導(dǎo)致皮膚和深層組織的損傷，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。
目前，我們對癢覺信息處理機制的了解還十分有限，所以臨床上尚且缺乏針對慢性癢的有效治療方法。因此，研究癢覺信息處理的神經(jīng)機制將有助于我們研發(fā)治療慢性癢的新策略。
在癢覺研究領(lǐng)域中，此前主要探索癢覺在皮膚、感覺神經(jīng)元和脊髓中的分子和細(xì)胞機制。特別是在過去十多年里，諸多研究揭示了癢覺在外周神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓水平的信息傳導(dǎo)和傳遞機制。相比之下，對于大腦如何加工處理癢覺以及如何動態(tài)調(diào)節(jié)癢覺的研究還非常少。早期研究癢覺在大腦中的信息處理主要以人或靈長類動物為研究對象，采用腦功能成像等技術(shù)方法進(jìn)行研究。以往的研究表明中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)跟癢覺有很強的相關(guān)性。此外，該腦區(qū)在痛覺的下行調(diào)控中也發(fā)揮重要作用。然而，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在癢覺調(diào)控作用及其機制尚不清楚。因此，孫衍剛研究組以小鼠為研究對象深入研究了中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)在癢覺調(diào)控中的細(xì)胞及神經(jīng)環(huán)路機制。
在該研究中，研究人員探究了中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)神經(jīng)元在癢覺引起的抓撓行為中的活動變化，發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)神經(jīng)元的電活動與癢覺引起的抓撓行為有很強的相關(guān)性。進(jìn)一步的研究證實，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中存在一類表達(dá)速激肽的興奮性神經(jīng)元，殺死或抑制這群速激肽神經(jīng)元能顯著降低癢覺誘發(fā)的抓撓行為。相反，激活中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)速激肽神經(jīng)元可以在沒有外周致癢刺激的狀態(tài)下誘發(fā)強烈的抓撓行為。此外，速激肽神經(jīng)元促進(jìn)癢覺的作用是通過調(diào)控脊髓中癢覺特異的胃泌素釋放肽受體陽性神經(jīng)元產(chǎn)生的。
孫衍剛研究組在該研究中，揭示了中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)通過下行正反饋形式調(diào)控癢覺信息處理的機制，發(fā)現(xiàn)該腦區(qū)的速激肽神經(jīng)元對于瘙癢過程中“癢覺-抓撓”這種惡性循環(huán)的產(chǎn)生至關(guān)重要。因此，大腦中的這群速激肽神經(jīng)元是遏制“癢覺-抓撓”的惡性循環(huán)以及治療慢性癢的潛在靶標(biāo)。該項研究有望改變解決慢性瘙癢問題的思路，提出針對腦內(nèi)負(fù)責(zé)癢覺信息處理的神經(jīng)元進(jìn)行干預(yù)可能是治療慢性瘙癢的一種新方法。
此項工作主要由孫衍剛課題組博士研究生高鄭潤、陳文振、劉明哲共同完成，課題組的其他成員積極參與，并得到了神經(jīng)所許曉鴻研究員與廣州醫(yī)科大學(xué)萬麗教授的大力協(xié)助。本工作得到國家自然科學(xué)基金（31771158）和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（XDBS01000000）的資助。
圖：癢覺下行調(diào)控的細(xì)胞及神經(jīng)環(huán)路機制的示意圖。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中存在一群表達(dá)速激肽的神經(jīng)元，這群神經(jīng)元通過下行環(huán)路調(diào)控脊髓水平癢覺信息處理，從而促進(jìn)抓撓行為的產(chǎn)生。藥理遺傳學(xué)激活速激肽神經(jīng)元誘導(dǎo)小鼠自發(fā)抓撓行為。
延伸閱讀“Q&A”
1）研究動機是什么？
慢性癢患者常常會由于瘙癢產(chǎn)生無法控制的過度搔抓行為。過度的搔抓行為會對患者的皮膚組織產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前，我們對癢覺信息處理機制的了解還非常少，所以臨床上十分缺乏對于慢性癢的有效治療方法。我們希望通過研究癢覺信息處理的神經(jīng)機制為研發(fā)治療慢性癢的新策略提供理論基礎(chǔ)。
2）發(fā)現(xiàn)有什么意義？有什么影響？
我們發(fā)現(xiàn)在大腦中存在一群表達(dá)速激肽的興奮性神經(jīng)元，這群神經(jīng)元對于癢覺引起的抓撓行為至關(guān)重要。在癢覺引起的抓撓行為中，這群神經(jīng)元被激活，而且激活這群神經(jīng)元也引起小鼠的強烈的抓撓行為。所以，這群速激肽神經(jīng)元似乎是大腦中的“癢”神經(jīng)元。此外，壓力或焦慮等不良情緒很可能通過調(diào)節(jié)大腦中這群速激肽神經(jīng)元影響癢覺的敏感性。因此，大腦中的這群速激肽神經(jīng)元可能是遏制癢覺-抓撓的惡性循環(huán)以及治療慢性癢的潛在靶標(biāo)。
3）癢覺為什么會對生存如此重要？
癢覺在檢測有害物質(zhì)中起著關(guān)鍵作用，特別是那些粘附在皮膚上的有害物質(zhì)。癢覺會導(dǎo)致抓撓，進(jìn)而使動物擺脫皮膚上的有害物質(zhì)。因此，抓撓行為對于動物的生存起非常關(guān)鍵的作用。在某些情況下，抓撓行為引起皮膚產(chǎn)生強烈的免疫反應(yīng)，有助于對抗入侵的物質(zhì)。
4）能用簡單的語言描述研究的新穎性嗎？
在癢覺研究領(lǐng)域，前人主要探索癢覺在皮膚、感覺神經(jīng)元和脊髓中的分子和細(xì)胞機制。特別是在過去10年里，非常多的研究已經(jīng)揭示了癢覺在周圍神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓水平的信息傳導(dǎo)和傳遞機制。相比之下，對于大腦如何加工處理癢覺以及如何動態(tài)調(diào)節(jié)癢覺的研究還非常少。我們的研究首次確定了大腦中存在一群在癢覺的信息處理中發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)元亞群。
5）發(fā)現(xiàn)了哪些令人驚訝的東西？是否還有其他特別值得注意的發(fā)現(xiàn)？
我們的研究發(fā)現(xiàn)，激活大腦中的這群表達(dá)速激肽的神經(jīng)元誘發(fā)小鼠強烈的抓撓，這表明這群神經(jīng)元的激活使動物感到癢。這個結(jié)果對于我們來說是最令人驚訝的，它表明大腦中可能存在一群“瘙癢”神經(jīng)元。
速激肽神經(jīng)元的激活如何導(dǎo)致癢覺的產(chǎn)生？我們的皮膚無時無刻不在接受外界的致癢刺激。但是，由于這些刺激沒有達(dá)到一定的閾值，所以我們通常不會感覺到癢。最近的研究表明，脊髓中存在一些抑制性神經(jīng)元設(shè)定產(chǎn)生癢覺的閾值，平時這些神經(jīng)元像“門”一樣將外界的癢覺刺激阻擋在外，外界致癢刺激達(dá)到一定閾值才能推開此門導(dǎo)致瘙癢。我們發(fā)現(xiàn)的大腦中這群速激肽神經(jīng)元則有助于推開此門，降低產(chǎn)生癢覺的閾值。
6）研究的局限性是什么？
我們的研究使用小鼠作為動物模型。然而，不能忽略人和小鼠之間可能存在物種差異。
我們的研究雖然已經(jīng)確定大腦中的速激肽神經(jīng)元對于促進(jìn)癢覺-抓撓循環(huán)至關(guān)重要，但是我們使用了一些侵入性方法來操控這群神經(jīng)元。然而，目前我們?nèi)匀狈Σ倏剡@群速激肽神經(jīng)元的非侵入性方法來治療慢性癢。
7）如何使用這些發(fā)現(xiàn)？這項研究可能產(chǎn)生什么影響？
目前，我們的研究尚且無法直接用于臨床。為了使用這些研究，我們還必須確定能夠靶向大腦中速激肽神經(jīng)元的分子靶標(biāo)。
我們的研究改變了我們解決慢性瘙癢問題的思路。我們的研究表明，針對腦內(nèi)負(fù)責(zé)癢覺信息處理的神經(jīng)元進(jìn)行干預(yù)可能是治療慢性瘙癢的一種新方法。
8）未來這項研究的后續(xù)計劃是什么？下一步這項研究的方向是什么？
感覺信息處理和調(diào)控的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)極為復(fù)雜。我們計劃在目前研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步確定癢覺信息處理的核心神經(jīng)環(huán)路。這將有助于了解癢覺信息是如何在大腦中處理和調(diào)節(jié)的。此外，我們將確定在速激肽神經(jīng)元中選擇性表達(dá)的分子。在這些分子中，我們希望能確定哪些是可以作為治療慢性瘙癢的藥物靶點的分子。
來源：中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所
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