近期，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上，荷蘭科學(xué)家?guī)砹颂谴x領(lǐng)域的最新研究成果，研究者發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多巴胺通路能夠顯著提高人體對胰島素的敏感性，降低糖尿病患者對胰島素的需求！[1]
這是科學(xué)家首次在人體證實這條調(diào)控通路的存在，這意味著靶向多巴胺的腦部療法可能用于治療糖尿病！
誰能想到呢，如此有歷史性的發(fā)現(xiàn)，竟然是來自一次意外的“副作用”————
2年前，一名53歲的中年男子走進荷蘭一家醫(yī)院尋求幫助。他從小就被診斷為強迫癥（OCD），精神飽受折磨。
考慮到他的情況，醫(yī)生給他推薦了一種新的治療方法——深腦電刺激（DBS）。這種治療聽上去有些嚇人，通過植入大腦的電極對特定的腦部區(qū)域進行刺激，能夠從大腦行為層面上改善他的強迫癥狀。
是這樣一種需要植入的設(shè)備
DBS治療效果不錯，他可以拋棄掉“老朋友”喹硫平了。喹硫平是一種抗精神病藥物，它有一種副作用就是會提高罹患2型糖尿病的風(fēng)險[3]。
不知道是不是喹硫平的原因，這名男子不幸中招，48歲那年，他被確診患上了2型糖尿病，每天除了服用二甲雙胍還需要注射226IU的胰島素。而DBS不僅僅治療了他的強迫癥，還帶來了意想不到的“副作用”——他覺得自己的糖尿病好多了！
這還真不是他的錯覺，用了DBS之后，他每天需要的胰島素減少了46IU！
那還不趕緊抓起來請來研究一下！在相隔一個月以上的兩次試驗中，該男子暫停了一切糖尿病藥物，分別在開啟和關(guān)閉DBS的情況下進行了17個小時的持續(xù)檢測，期間使用同位素標(biāo)記的葡萄糖作為示蹤劑。
兩次試驗的基線數(shù)據(jù)基本一致，但開啟了DBS之后，空腹胰島素值明顯更低，內(nèi)源葡萄糖產(chǎn)量（EGP）更低，游離脂肪酸（FFAs）水平更低，葡萄糖處理速度則變快了。從這些數(shù)據(jù)可以看出，不管是肝細(xì)胞、脂肪組織還是骨骼肌細(xì)胞的胰島素敏感性都更高了！
研究者又招募了14名沒有糖尿病、使用DBS的強迫癥患者，重復(fù)了上面這個試驗，結(jié)果也是相似的。
A：基線內(nèi)源性葡萄糖生產(chǎn)速率不變
B：DBS抑制EGP
C：DBS提高葡萄糖的處理速度
考慮到長期的肥胖狀態(tài)會影響大腦多巴胺系統(tǒng)的功能[4]，而肥胖又是2型糖尿病的最大風(fēng)險因素，所以研究者也進行了相關(guān)的試驗，14名參與者中一半體型苗條（BMI<>
結(jié)果顯示，DBS能夠顯著增加苗條者的多巴胺釋放，但是對胖子們的效果就不那么明顯了。不過二者都表現(xiàn)出胰島素敏感性的提高，只不過苗條者效果更好罷了。
A：瘦人在DBS刺激下多巴胺分泌增加
B/C：無論胖瘦，都在DBS下提升了胰島素敏感性
那么反過來缺少多巴胺會產(chǎn)生怎樣的影響呢？研究者給另外10名較瘦的、健康的受試者服用了一種名為AMPT的藥物，這種藥物能夠迅速消耗體內(nèi)的多巴胺[5]。試驗中也確實降低了多巴胺水平。
服用AMPT并不影響基線數(shù)據(jù)和肝細(xì)胞的胰島素敏感性，但是明顯降低了身體對葡萄糖的處理速度。
這說明在健康人體內(nèi)消耗多巴胺，會降低外周由胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，直觀地反應(yīng)在骨骼肌胰島素敏感性的下降。
多巴胺耗竭不影響基線（A）和內(nèi)源葡萄糖產(chǎn)生速率（B），但明顯降低葡萄糖的處理速度
最后，研究者在小鼠中重復(fù)了整個過程。通過光遺傳學(xué)手段刺激大腦紋狀體、促進多巴胺釋放，也成功降低了血糖水平，同時胰島素水平卻并未增加，可見是機體對胰島素的敏感性上升了。
給小鼠腹腔注射葡萄糖，刺激紋狀體明顯降低血糖（A），不增加胰島素（B）
當(dāng)然了，這項研究目前還存在一些局限。除了多巴胺以外，還存在很多不同的神經(jīng)遞質(zhì)，包括血清素、谷氨酸、γ-羥基丁酸，這些神經(jīng)遞質(zhì)都與葡萄糖代謝存在一定的聯(lián)系，也會受到DBS的影響；包括多巴胺本身也是作用十分廣泛，下游的機制很復(fù)雜。這部分還需要研究者的進一步研究。
另一方面，哈佛醫(yī)學(xué)院的Nima Saeidi教授也提出疑問，真的能夠使用DBS來治療糖尿病嗎？長期暴露于高水平葡萄糖和胰島素中的細(xì)胞和組織，很可能已經(jīng)受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷，這是很難通過DBS來逆轉(zhuǎn)的[6]。另外DBS畢竟是一種有創(chuàng)的治療方法，患者的接受程度也不會很高。
本文通訊作者Mireille Serlie也同意這一觀點，但是他強調(diào)，在疾病的早期階段，通過促進多巴胺釋放來增強胰島素的敏感性還是一種非常有吸引力的治療手段。
編輯神叨叨
大腦真是啥都管??！感覺電對了地方能治一切！
參考資料：
[1] http://stm.sciencemag.org/content/10/442/eaar3752
[3] D. L. Foley, A. Mackinnon, V. A. Morgan, G. F. Watts, D. J. Castle, A. Waterreus, C. A. Galletly, Effect of age, family history of diabetes, and antipsychotic drug treatment on risk of diabetes in people with psychosis: A population-based cross-sectional study.Lancet Psychiatry 2, 1092–1098 (2015).
[4] G. J. Wang, N. D. Volkow, J. Logan, N. R. Pappas, C. T. Wong, W. Zhu, N. Netusil, J. S. Fowler,Brain dopamine and obesity. Lancet 357, 354–357 (2001).
[5] E. Boot, J. Booij, G. Hasler, J. R. Zinkstok, L. de Haan, D. H. Linszen, T. A. van Amelsvoort,AMPT-induced monoamine depletion in humans: Evaluation of two alternative [123I]IBZM SPECT procedures. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 35, 1350–1356 (2008).
[6]http://www.sciencemag.org/news/2018/05/could-deep-brain-stimulation-help-zap-diabetes
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作者 | 代絲雨
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