前言

◆ 以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥（OAD）的二聯(lián)治療方案的制定可根據(jù)患者病情特點綜合決定，應(yīng)著重考慮以下因素：

• 患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；

• 是否合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管風(fēng)險高危；

• 是否合并慢性腎臟疾?。–KD）或心衰；

• 是否存在低血糖發(fā)生風(fēng)險、體重增加；

• 患者經(jīng)濟條件及藥物可及性；

• 患者依從性等。

OAD聯(lián)合治療的必要性與使用原則

◆ OAD聯(lián)合治療的必要性

• 我國18歲及以上人群糖尿病的患病率為11.2%，患病人數(shù)居全球首位，其中90%以上為2型糖尿?。═2DM）。

• T2DM是一種進展性疾病，隨著病程的進展，血糖有逐漸升高的趨勢，控制高血糖的治療強度也應(yīng)隨之加強。

• 如單獨使用二甲雙胍治療而血糖未達標(biāo)，則應(yīng)進行二聯(lián)治療。

◆ 二聯(lián)治療的藥物使用原則

• 患者低血糖風(fēng)險較高或發(fā)生低血糖的危害大（如獨居老人、駕駛者等），應(yīng)盡量選擇不增加低血糖風(fēng)險的藥物，如α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（TZD）、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-4i）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）。

• 若患者需要降低體重，則選擇有體重降低作用的藥物，如SGLT2i。若患者HbA1c距離目標(biāo)值較遠(yuǎn)，則選擇降糖作用較強的藥物，如胰島素促泌劑。

• 合并ASCVD或心血管風(fēng)險高危的T2DM患者，不論其HbA1c是否達標(biāo)，只要沒有禁忌證，都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用具有ASCVD獲益證據(jù)的SGLT2i。

• 合并CKD或心衰的T2DM患者，不論其HbA1c是否達標(biāo)，只要沒有禁忌證，都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT2i。

• 老年T2DM患者應(yīng)選擇安全、簡便的OAD二聯(lián)降糖方案，如二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用DPP-4i。

二甲雙胍的作用機制及一線地位

◆ 二甲雙胍的作用機制

• 目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍。雙胍類藥物的主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出、改善外周胰島素抵抗而降低血糖。對臨床試驗的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，二甲雙胍（去除安慰劑效應(yīng)后）可將HbA1c下降1.0%～1.5%，并可減輕體重。單獨使用二甲雙胍不增加低血糖風(fēng)險，但二甲雙胍與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險。

◆ 二甲雙胍的一線地位

• 國內(nèi)外糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為T2DM患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。推薦生活方式管理和二甲雙胍作為T2DM患者高血糖的一線治療。若無禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。

二甲雙胍使用的注意事項

• 二甲雙胍的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。從小劑量開始并逐漸加量是減少其不良反應(yīng)的有效方法。

◆ 雙胍類藥物的禁忌人群

• 禁用于10歲以下兒童；

• 妊娠及哺乳期婦女；

• 可造成組織缺氧的疾病尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化（如失代償性心衰、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克）；

• 嚴(yán)重感染和外傷；

• 外科大手術(shù)；

• 臨床有低血壓和缺氧等；

• 任何急性代謝性酸中毒（包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒）；

• 糖尿病昏迷前期；

• 急性酒精中毒；

• 酗酒；

• 維生素B12及葉酸缺乏未糾正者；

• 禁用于對雙胍類藥物過敏者；

• 禁用于嚴(yán)重的腎功能衰竭［估算的腎小球濾過率（eGFR）＜45 ml/（min·1.73 m2）］患者。

注意

• 造影檢查如使用碘化對比劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍，在檢查完至少48 h且復(fù)查腎功能無惡化后可繼續(xù)用藥。

• 長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平下降，建議長期使用二甲雙胍者每年測定1次血清維生素B12水平，如發(fā)現(xiàn)缺乏，應(yīng)適當(dāng)補充維生素B12。

常用的OAD二聯(lián)治療方案

01 二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物

◆ 建議使用人群

• 二甲雙胍單藥治療HbA1c不達標(biāo)患者的替換治療方案。

◆ 磺脲類藥物藥理作用

• 促進胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平。

◆ 不良反應(yīng)

• 低血糖，體重增加。

◆ 禁忌證

• 有二甲雙胍使用禁忌證；

• 1型糖尿??；

• 伴有急性并發(fā)癥（糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)）、感染、外傷、重大手術(shù)等應(yīng)激情況；

• 嚴(yán)重肝、腎功能不全；

• 對該類藥物過敏者；

• 兒童和未滿18歲的青少年；

• 妊娠及哺乳期婦女。

◆ 注意事項

• 目前在我國上市的磺脲類藥物主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲類藥物如果使用不當(dāng)可導(dǎo)致低血糖，特別是老年患者和肝、腎功能不全者?；请孱愃幬镞€可導(dǎo)致體重增加。有腎功能輕度不全的患者如使用磺脲類藥物宜選擇格列喹酮，聯(lián)合使用時從小劑量起始，謹(jǐn)防低血糖。

02 二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物

◆ 建議使用人群

• 二甲雙胍單藥治療HbA1c不達標(biāo)患者的替換治療方案。

◆ 格列奈類藥物藥理作用

• 促進胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平。

◆ 不良反應(yīng)

• 低血糖、體重增加，但低血糖的風(fēng)險和程度較磺脲類藥物輕。

◆ 禁忌證

• 有二甲雙胍使用禁忌證；

• 對格列奈類藥物過敏者；

• 1型糖尿??；

• 伴有急性并發(fā)癥（糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)）、感染、外傷、重大手術(shù)等應(yīng)激情況；

• 兒童和未滿18歲的青少年；

• 妊娠及哺乳期婦女。

◆ 注意事項

• 格列奈類藥物主要有瑞格列奈、那格列奈。格列奈類藥物降糖效果與磺脲類藥物相近，體重增加的風(fēng)險相近，而低血糖風(fēng)險較低。

• 該類藥物需要餐前服用，對患者用藥依從性要求較高。格列奈類藥物主要經(jīng)肝臟代謝，可以用于腎功能不全的老年患者，不需要調(diào)整劑量。

03 二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類（TZD）

◆ 建議使用人群

• 二甲雙胍單藥治療HbA1c不達標(biāo)患者的替換治療方案，尤其適用于伴明顯胰島素抵抗的T2DM患者。

◆ TZD藥理作用

• 增加機體對胰島素作用的敏感性。

◆ 不良反應(yīng)

• 水腫、體重增加；

• 骨折、心衰風(fēng)險增加有關(guān)。

◆ 禁忌證

• 有二甲雙胍使用禁忌證；

• 紐約心臟協(xié)會心功能分級Ⅱ級及以上的心衰患者；

• 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥和有骨折病史的患者；

• 活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍；

• 兒童和未滿18歲的青少年；

• 妊娠及哺乳期婦女。

◆ 注意事項

• 目前常用的TZD有羅格列酮、吡格列酮。存在嚴(yán)重胰島素抵抗的老年糖尿病患者可考慮聯(lián)用該類藥物，但其可能導(dǎo)致患者體重增加以及水腫、骨折和心衰的發(fā)生風(fēng)險增加，有充血性心衰、骨質(zhì)疏松癥、跌倒或骨折風(fēng)險的老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用該類藥物。

• 用藥后如發(fā)生水腫，可減少鈉鹽攝入，必要時使用螺內(nèi)酯和SGLT2i改善水腫，嚴(yán)重水腫不消退時考慮停藥。

04 二甲雙胍聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑

◆ 建議使用人群

• 二甲雙胍單藥治療HbA1c不達標(biāo)患者的替換治療方案，尤其適用于以碳水化合物為主要食物成分的餐后血糖升高的患者。

◆ 不良反應(yīng)

• 胃腸道反應(yīng)（如腹脹、排氣等）。

◆ 禁忌證

• 有二甲雙胍使用禁忌證；

• 1型糖尿??；

• 對該類藥物過敏者；

• 有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸道功能紊亂患者，尤其是炎癥性腸病；

• 存在由于腸脹氣而可能惡化的疾患；

• 嚴(yán)重肝病和肝硬化；

• 糖尿病伴酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)；

• 嚴(yán)重肝腎功能不全；

• 兒童和未滿18歲的青少年；

• 妊娠及哺乳期婦女。

◆ 注意事項

• 國內(nèi)上市的α-糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。該類藥物的常見不良反應(yīng)包括腹脹、腹瀉、排氣增多等胃腸道反應(yīng)，一定程度上影響了其在老年人群中的使用。

• 二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合使用可能增加胃腸道不良反應(yīng)。為避免和減少胃腸道副作用，建議兩種藥物從小劑量起始。

• 阿卡波糖可影響地高辛的生物利用度，需要調(diào)整地高辛的劑量；避免同時服用考來酰胺、腸道吸附劑和消化酶類制劑，以免影響療效；服用阿卡波糖治療期間，蔗糖或含有蔗糖的食物常會引起腹部不適，甚至導(dǎo)致腹瀉。

05 二甲雙胍聯(lián)合DPP-4i

◆ 建議使用人群

• 二甲雙胍單藥治療HbA1c不達標(biāo)患者的替換治療方案。

• 現(xiàn)有治療方案血糖控制雖然達標(biāo)，但每天服藥次數(shù)≥3次或存在低血糖發(fā)作風(fēng)險，可以換用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4i，特別是老年患者。

◆ DPP-4i藥理作用

• 通過抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）減少胰高糖素樣肽-1（GLP-1）在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌。

◆ 不良反應(yīng)

• 總體不良反應(yīng)發(fā)生率低，可能出現(xiàn)超敏反應(yīng)、頭痛、上呼吸道感染等。

◆ 禁忌證

• 有二甲雙胍使用禁忌證；

• 1型糖尿??；

• 對該類藥物過敏者；

• 妊娠及哺乳期婦女。

◆ 注意事項

• 目前在國內(nèi)上市的DPP-4i為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。

• 利格列汀在肝功能不全、沙格列汀在肝功能受損的患者中使用時不需要調(diào)整藥物劑量；西格列汀在輕中度肝功能不全的患者中使用時不需要調(diào)整劑量；阿格列汀慎用于肝病患者；維格列汀禁用于肝功能異常（血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限3倍或持續(xù)升高）的患者。利格列汀可用于任何腎功能狀態(tài)的老年患者，不需要調(diào)整藥物劑量，其余DPP-4i需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量或停用。

• 心衰高風(fēng)險患者應(yīng)避免使用沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍。

• 在急性胰腺炎發(fā)病期間避免使用。

• 不推薦兒童及18歲以下青少年使用。

06 二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i

◆ 建議使用人群

• 二甲雙胍單藥治療HbA1c不達標(biāo)患者的替換治療方案，尤其適用于合并ASCVD及心血管高危風(fēng)險，或伴有超重/肥胖、高血壓、心衰、CKD的患者。

◆ SGLT2i藥理作用

• 抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，從而促進尿糖的排出。

◆ 不良反應(yīng)

• 泌尿生殖系統(tǒng)感染，但多為輕、中度；

• 具有利尿作用，可能引起血容量不足（頭暈、乏力、低血壓等）；

• 胰島功能較差或碳水化合物進食過少，可能引起血糖正常型酮癥酸中毒。

◆ 禁忌證

• 有二甲雙胍使用禁忌證；

• 1型糖尿??；

• 泌尿生殖系統(tǒng)感染未治愈者；

• 血容量不足、血壓偏低者、體質(zhì)指數(shù)（BMI）＜18.5 kg/m2者；

• 對該類藥物有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者；

• 重度腎功能損害、終末期腎病或需要透析的患者等；

• 兒童和未滿18歲的青少年；

• 妊娠及哺乳期婦女。

◆ 注意事項

• 服用二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i，除合并心衰患者，每天應(yīng)增加飲水量800～1000 ml，既促進排尿，又可防止血容量下降，高血壓患者血壓＜120/75 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）時，可適當(dāng)減少降壓藥劑量。

• 注意外陰清洗及衛(wèi)生。

• 尿酮體陽性（+）時無須停藥，尿酮體陽性（+ +）及以上時要查明原因，必要時停藥。

• 不建議eGFR＜45 ml/（min·1.73 m2）的老年糖尿病患者為改善血糖啟用SGLT2i；已用藥者需要按說明書減量；eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）者停用。

總結(jié)

◆ 控制高血糖的策略是綜合性的，包括生活方式管理、血糖監(jiān)測、糖尿病教育和使用降糖藥等措施。

◆ 醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療和運動治療是生活方式管理的核心，是控制高血糖的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于糖尿病管理的始終。

◆ 國內(nèi)外指南均推薦，當(dāng)二甲雙胍單藥治療血糖不達標(biāo)時，應(yīng)及時采用不同作用機制的藥物聯(lián)合治療。其中OAD藥物治療推薦以二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)治療。對于血糖明顯升高的新發(fā)T2DM患者，推薦2種降糖藥物起始聯(lián)合治療。

以上內(nèi)容僅供學(xué)習(xí)交流。