作者：李廣生，李碩，吳琦
單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院
病情特點(diǎn)
患者老年男性，曾有長期吸煙史，高血壓基礎(chǔ)病，主因發(fā)熱2天、活動(dòng)后憋氣1周就診，結(jié)合影像學(xué)及肺功能結(jié)果，新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病診斷成立，伴低氧血癥，行CRUB-65評(píng)分為1分（年齡≥65歲 1分），行Padau評(píng)分為3分（高齡1分、急性感染1分、正在進(jìn)行激素治療1分），評(píng)分＜4分為低危人群，入院后給予抗感染激素治療，血DD 990ng/ml↑，CRP 5.1mg/dl↑，動(dòng)脈血?dú)馐綪aO2 63mmHg，經(jīng)治療后患者呼吸道癥狀減輕，血氧飽和度好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸CT提示肺部感染好轉(zhuǎn)，住院期間監(jiān)測血纖維蛋白原均在正常范圍，復(fù)查血CRP 0.38mg/dl，DD 377ng/ml，患者病情好轉(zhuǎn)出院。
出院后激素序貫口服減量期間患者出現(xiàn)右側(cè)下肢麻涼、間歇性跛行，呈進(jìn)行性加重，行CTPA未見中央動(dòng)脈肺栓塞，下肢超聲示未見下肢深靜脈血栓，右下肢動(dòng)脈閉塞（右下肢動(dòng)脈造影見股深動(dòng)脈通暢，股淺動(dòng)脈近中段通暢，股淺動(dòng)脈遠(yuǎn)端及腘動(dòng)脈、膝下三支均不顯影），行右下肢動(dòng)脈球囊擴(kuò)張及機(jī)械取栓治療，術(shù)后造影下肢動(dòng)脈及分支顯影通暢，完善易栓癥指標(biāo)、免疫全項(xiàng)、ANCA等均未見明顯異常，該例患者新冠肺炎經(jīng)治療后臨床癥狀減輕，肺部影像學(xué)好轉(zhuǎn)，血液高凝狀態(tài)改善，出現(xiàn)急性單側(cè)下肢動(dòng)脈栓塞，考慮與COVID-19感染后機(jī)體的可誘發(fā)機(jī)體過度免疫反應(yīng)及凝血異常，同時(shí)這種免疫反應(yīng)及凝血異常會(huì)在疾病好轉(zhuǎn)后長時(shí)間內(nèi)存在。
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一般情況
患者一般狀態(tài)良好，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，體重未見明顯下降。
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主訴
主因間斷發(fā)熱伴憋氣2月入院
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現(xiàn)病史
患者老年男性，70歲，于2022-12-18因感染新冠病毒后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，伴咳嗽、咽痛、肌肉酸痛、乏力，發(fā)熱2天后體溫降至正常，但逐漸出現(xiàn)活動(dòng)后憋氣癥狀，靜息狀態(tài)下測血氧飽和度91-93%，于門診查胸CT（2022-12-24）提示病毒性肺炎、肺氣腫、兩肺間質(zhì)性改變；為進(jìn)一步診治收入院。
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入院查體
T 36.8℃，BP 98次/分，RR 18次/分，BP 124/79mmHg。意識(shí)清楚，唇甲無發(fā)紺，聽診雙肺呼吸音稍低，未及明顯干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹部平軟，無壓痛、反跳痛，下肢無水腫，病理征陰性。
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入院時(shí)輔助檢查
胸部CT（2022-12-24）：雙肺磨玻璃密度影，胸膜下為著，雙肺氣腫，雙肺間質(zhì)性改變。
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初步診斷及診斷依據(jù)
1.新冠肺炎；2.慢性阻塞性肺疾??；3.低氧血癥；4.肺間質(zhì)病變；5.高血壓病2級(jí)（中危）。
診斷依據(jù)（1）患者有發(fā)熱、咳嗽伴活動(dòng)后氣促癥狀；（2）新冠核酸及抗原陽性；（3）影像學(xué)見雙肺磨玻璃密度影，胸膜下為著，雙肺氣腫，雙肺間質(zhì)性改變。
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診療經(jīng)過
患者入院后完善化驗(yàn)，動(dòng)脈血?dú)釶O2 63.9mmHg,血氧飽和度波動(dòng)于90-95%;血常規(guī): WBC7.64×109/L,GR% 57.8%, RBC 4.69×1012/L, Hb 153g/L, PLT 160×109/L, BNP 12.6 pg/ml, CHO 5.44 mmol/L↑，HDL-c 3.56 mmol/L↑，F(xiàn)IB 3.22g/L，DD 990ng/ml↑，APTT、PT均在正常范圍; 肺功能示：中度阻塞性通氣功能障礙，吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC%，F(xiàn)EV1% ,彌散功能輕度減低。予以口服莫西沙星0.4gQd，甲潑尼龍40mgQd靜點(diǎn)10天，序貫口服甲潑尼龍20mgQd，并給予LABA/LAMA吸入治療，期間監(jiān)測FIB始終在正常范圍內(nèi)，經(jīng)治療后患者憋氣癥狀減輕，監(jiān)測血氧飽和度波動(dòng)于96%（未吸氧），病情好轉(zhuǎn)出院。
患者口服激素減量期間出現(xiàn)右下肢麻涼、間歇性跛行，呈進(jìn)行性加重，就診于血管外科，監(jiān)測血DD 2500ng/ml↑，下肢超聲示右下肢動(dòng)脈閉塞，未見下肢深靜脈血栓；CTPA未見中央動(dòng)脈肺栓塞，肺部感染病變較前好轉(zhuǎn)；血KL-6 248U/ml,抗心磷脂抗體陰性，免疫全項(xiàng)未見明顯異常(IgG 666mg/dl↓)，ANCA陰性，IgG亞類（IgG1 3.69g/L↓，余IgG2/3/4未見異常），血清蛋白S及蛋白C值未見異常；未檢出狼瘡樣抗凝物質(zhì)，請血管外科會(huì)診，行右下肢動(dòng)脈造影，可見股深動(dòng)脈通暢，股淺動(dòng)脈近中段通暢，股淺動(dòng)脈遠(yuǎn)端及腘動(dòng)脈、膝下三支均不顯影，腓動(dòng)脈中遠(yuǎn)端顯影，行右下肢動(dòng)脈球囊擴(kuò)張及機(jī)械取栓治療，術(shù)后造影間股淺動(dòng)脈、腘動(dòng)脈顯影通暢，膝下脛前動(dòng)脈、腓動(dòng)脈顯影通暢，脛前動(dòng)脈至足背動(dòng)脈顯影通暢，術(shù)后予以利伐沙班及阿司匹林腸溶片抗凝抗血小板治療。
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出院隨訪
患者活動(dòng)后胸悶憋氣癥狀較前減輕，家中自測血氧飽和度96%
病例小結(jié)
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，COVID-19重癥患者的靜脈血栓栓塞發(fā)病率高達(dá)28％。其中已經(jīng)發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）COVID-19患者發(fā)生肺栓塞的發(fā)生率為80％，動(dòng)脈血栓形成的發(fā)生率為3.7％。
COVID-19通過過度炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血系統(tǒng)激活、血小板活化等病理生理過程促進(jìn)免疫血栓形成，是COVID-19引發(fā)動(dòng)靜脈栓塞的主要機(jī)制。
過度免疫反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷：COVID-19感染以高水平的促炎細(xì)胞因子為特征，如IL-6、IL-1β、IL-18和GM?CSF。重度COVID-19感染患者支氣管肺泡灌洗液中的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞比例明顯升高，并含有大量促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-8和IL-1β）和趨化因子（如CCL2、CCL3、CCL4和CCL7）。COVID-19感染人單核細(xì)胞后，NLRP3炎性小體被激活，并促進(jìn)炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-18水平和Casplp20的顯著升高；已有研究證實(shí)，高水平的促炎性細(xì)胞因子（IL-１、IL-６和TNF）會(huì)導(dǎo)致肺血管內(nèi)細(xì)胞釋放組織因子，造成血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，容易形成微血栓，微血栓形成又會(huì)加重微循環(huán)障礙，造成組織缺血和內(nèi)環(huán)境紊亂反過來又加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，且COVID-19能直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和細(xì)胞凋亡，降低血管內(nèi)皮的抗栓能力。
過度免疫反應(yīng)和凝血功能紊亂：大量炎癥因子釋放會(huì)抑制血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性，導(dǎo)致vWF多聚體的形成增多和活性明顯升高，繼而引起血小板過度活化，機(jī)體感染COVID19后，中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞活化導(dǎo)致中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）形成，NETs與活化的血小板和纖維蛋白交聯(lián)可形成免疫血栓。COVID-19患者的血漿纖溶抑制物水平升高，導(dǎo)致患者整體呈現(xiàn)纖溶抑制狀態(tài)，這也是加重血栓形成的重要機(jī)制。COVID-19可與ACE2結(jié)合，導(dǎo)致ACE2相對缺乏，不能分解血管緊張素Ⅱ成為血管緊張素1-7。血管緊張素Ⅱ水平升高可激活血管緊張素受體型受體，促進(jìn)血管收縮和血栓形成。血管緊張素Ⅱ水平升高還會(huì)引起醛固酮水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致纖溶激活物抑制劑-１水平升高，加重纖溶抑制狀態(tài)。
本例患者新冠肺炎診斷明確，伴低氧血癥，入院時(shí)監(jiān)測血DD增高，行CRUB-65評(píng)分為1分，Padau評(píng)分3分為血栓風(fēng)險(xiǎn)低危人群，經(jīng)治療后患者呼吸道癥狀減輕，影像學(xué)肺部感染好轉(zhuǎn)，低氧及血液高凝狀態(tài)改善，患者出院后短期內(nèi)出現(xiàn)急性下肢動(dòng)脈血栓，提示我們COVID-19感染后可誘發(fā)機(jī)體過度免疫反應(yīng)及凝血異常，同時(shí)這種免疫反應(yīng)及凝血異常會(huì)在疾病好轉(zhuǎn)后長時(shí)間內(nèi)存在。國外多項(xiàng)VTE和PE預(yù)防建議，所有住院患者（除外禁忌證），需使用低分子肝素或普通肝素預(yù)防，我國國家衛(wèi)健委建議在重型或危重型患者，當(dāng)DD明顯增高時(shí)，需給予預(yù)防性抗凝治療。本例患者給我們帶來的思考是，COVID-19感染患者，尤其是老年患者，盡管臨床評(píng)估為輕癥、血栓風(fēng)險(xiǎn)低危人群，是否應(yīng)該在排除抗凝禁忌的情況下，給予預(yù)防性抗凝治療，同時(shí)預(yù)防性性抗凝治療及預(yù)防措施需持續(xù)到出院后一段時(shí)間。目前國內(nèi)外對于COVID-19的血栓形成有一些研究報(bào)道，但尚需要進(jìn)一步研究其血栓形成的發(fā)病機(jī)制。
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