心血管疾病的發(fā)展經(jīng)歷從危險(xiǎn)因素到心臟/血管病變，到心血管疾病的發(fā)生，再到心血管事件/器官功能衰竭，以致發(fā)生心血管死亡。在心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的每一個(gè)階段，都與各種各樣的生物標(biāo)志物相互伴隨，如血脂和血糖是危險(xiǎn)因素；CRP是炎癥標(biāo)志物，與斑塊不穩(wěn)定和破裂有關(guān)；血肌酐水平和微量白蛋白雖然是腎臟損傷標(biāo)志物，但同時(shí)也是心血管事件的預(yù)測(cè)因子；肌鈣蛋白是心肌壞死的標(biāo)志物，也是急性心肌梗死診斷的必須指標(biāo)；B型利鈉肽（BNP）是心臟功能標(biāo)志物等等。
肌鈣蛋白與急性冠狀動(dòng)脈綜合征
（一）急性冠狀動(dòng)脈綜合征的病理生理
冠心?。–HD）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，臨床分為穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性兩大類。穩(wěn)定性冠心病臨床或者沒有癥狀，或者表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛，即近期心絞痛發(fā)作的程度、部位、性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間、誘發(fā)及緩解方式相對(duì)固定。不穩(wěn)定性冠心病也稱為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS），包括不穩(wěn)定性心絞痛（UA）和心肌梗死（MI），其共同的病理生理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的斑塊破裂和血栓形成。如果斑塊破裂基礎(chǔ)上形成的血栓將冠狀動(dòng)脈完全閉塞，冠狀動(dòng)脈血流完全中斷，臨床表現(xiàn)為ST段抬高的心肌梗死（STEMI），如果血流沒有中斷，臨床則表現(xiàn)為非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）。臨床符合NSTE-ACS患者，如果存在心肌損傷/壞死，檢測(cè)肌鈣蛋白≥正常參考范圍的第99百分位，這類患者稱為非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI），肌鈣蛋白不升高者才為不穩(wěn)定性心絞痛（圖1）。不穩(wěn)定性心絞痛其胸痛的性質(zhì)與穩(wěn)定性心絞痛相似，臨床主要包括三種類型，即初發(fā)的嚴(yán)重心絞痛、惡化性心絞痛、更嚴(yán)重者伴休息胸痛。心肌梗死患者胸痛劇烈，持續(xù)時(shí)間往往超過30分鐘，舌下含服硝酸甘油不緩解甚至加重，常伴冷汗、低血壓甚至休克、心律失常甚至發(fā)生猝死。
（二）心肌梗死定義與肌鈣蛋白
心絞痛（angina pectoris）是心肌的缺血性胸痛，按照最新定義，心絞痛患者不存在心肌損傷/壞死，臨床肌鈣蛋白檢測(cè)不升高。心肌梗死（myocardial infarction）是心肌缺血導(dǎo)致的心肌壞死，非缺血性因素導(dǎo)致的心肌壞死，如心肌炎不能稱為心肌梗死。肌鈣蛋白是心肌損傷/壞死標(biāo)志物，不管是缺血還是非缺血性因素導(dǎo)致的肌鈣蛋白升高，臨床都認(rèn)為是心肌損傷/壞死（myocardial necrosis）。因此，心肌梗死的診斷必須結(jié)合臨床病史、查體和輔助檢查，只有在冠心病心肌缺血基礎(chǔ)上出現(xiàn)或者與缺血相關(guān)的心肌壞死或者肌鈣蛋白升高才能稱為心肌梗死。
心肌梗死的最新定義如下：存在與心肌缺血相關(guān)的心肌壞死證據(jù)，即檢測(cè)到心臟生物標(biāo)志物，最好心臟肌鈣蛋白（cTn）上升和/或下降，其中至少一次數(shù)值在參考上限第99百分位以上，并且至少具備以下之一：（1）缺血的癥狀；（2）新出現(xiàn)的或者可疑新的明顯的ST-T變化或者新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯；（3）心電圖發(fā)生病理性Q波；（4）影像學(xué)顯示新出現(xiàn)的存活心肌喪失或者新的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常。肌鈣蛋白升高是診斷心肌梗死的必須標(biāo)準(zhǔn)，但不是充分標(biāo)準(zhǔn)，只有缺血相關(guān)的心肌壞死或者肌鈣蛋白升高才能診斷心肌梗死；（5）血管造影或者尸檢發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓。
基于心肌梗死就是心肌的缺血性壞死這樣一種理念，近期將心肌梗死分為5型：1型，繼發(fā)于斑塊破裂的心肌缺血性壞死，是經(jīng)典的ACS患者；2型，非ACS原因，如氧供/需不匹配，冠狀動(dòng)脈痙攣、栓塞，血壓升高/降低，貧血，心律失常等導(dǎo)致的心肌缺血性壞死；3型，缺血導(dǎo)致的心臟猝死；4型為介入操作相關(guān)的心肌梗死，包括繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈介入干預(yù)的心肌梗死（4a型）和支架內(nèi)血栓形成導(dǎo)致的心肌梗死（4b型）；5型為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的心肌梗死。
（三）心肌損傷標(biāo)志物的評(píng)價(jià)
心肌酶學(xué)檢查如LDH、CK、CK-MB、AST等相對(duì)于肌鈣蛋白既不夠敏感也不夠特異，甚至被稱為心肌酶都不太合適，可以或者應(yīng)該完全被肌鈣蛋白所取代。
肌紅蛋白也不是心肌酶，主要存在于骨骼肌和心肌當(dāng)中，其特異性非常差，甚至跑步、外傷后都可以明顯升高。雖然在ST段抬高的心肌梗死算是早期標(biāo)志物，但心肌梗死患者的就診和診斷是癥狀驅(qū)動(dòng)的，心電圖更容易得到和變化更早，臨床也不會(huì)等待肌紅蛋白結(jié)果才診斷和治療決策。對(duì)于非ST段抬高的心肌梗死，肌紅蛋白非常不敏感，更不特異，臨床沒有辦法判斷一個(gè)非ST抬高的患者到底是否存在心肌的損傷或壞死，也就是沒有辦法對(duì)非ST抬高的ACS患者進(jìn)行區(qū)別診斷，更不能進(jìn)行準(zhǔn)確的治療決策。
肌鈣蛋白是心肌的結(jié)構(gòu)蛋白，不是心肌酶的一種。在生物學(xué)或者組織學(xué)方面，心臟肌鈣蛋白（cTn）診斷心肌損傷/壞死同時(shí)具有非常高的敏感性和特異性，雖然不可能是100%，但非常接近100%。也就是說，只要肌鈣蛋白升高就說明存在心肌壞死，只要有心肌壞死，肌鈣蛋白就一定會(huì)升高。臨床診斷心肌梗死的肌鈣蛋白界值是，大于或者等于正常參考范圍的第99百分位數(shù)，相當(dāng)于100個(gè)正常人按肌鈣蛋白水平由低到高排列，超過第99個(gè)人的肌鈣蛋白數(shù)值就可以診斷心肌梗死，這就意味著100表面正常人，肌鈣蛋白最高的那個(gè)被當(dāng)成心肌梗死來(lái)診斷，因此，肌鈣蛋白按定義來(lái)講就存在假陽(yáng)性的可能。
肌鈣蛋白之所以成為心肌梗死診斷的必要條件和診斷標(biāo)準(zhǔn)還有一個(gè)非常重要的因素，就是肌鈣蛋白是否升高與ACS危險(xiǎn)程度、治療決策和預(yù)后明確相關(guān)。同為NSTE-ACS，肌鈣蛋白升高者（NSTEMI）更加危險(xiǎn)，其發(fā)生STEMI和猝死的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于肌鈣蛋白不升高的患者（UA）。NSTEMI患者需要更早、更積極和強(qiáng)化的藥物或者其他干預(yù)措施。NSTEMI患者常規(guī)介入干預(yù)治療的效果明顯好于藥物保守治療不行了再干預(yù)的治療方案，而且介入干預(yù)的時(shí)間應(yīng)不晚于入院后的48-72小時(shí)，延誤的代價(jià)是部分患者在保守治療過程中發(fā)生了STEMI或者猝死；NSTEMI患者能夠從使用低分子肝素（LMWH）或者血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（GPI）獲益，而肌鈣蛋白不升高者，這些藥物的療效不肯定，反而可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，指南和臨床也不推薦常規(guī)使用。
肌鈣蛋白在正常人微量存在甚至測(cè)不出，但在心肌梗死患者，無(wú)論ST段是否抬高，肌鈣蛋白都明顯升高數(shù)倍甚至數(shù)百倍，在梗死與非梗死之間界限非常清楚（clear-cut），沒有明顯的梗死與非梗死交叉的所謂灰區(qū)（grey zone）。對(duì)于STEMI患者，肌鈣蛋白T（TnT）在血液中存留的時(shí)限是10-14天，肌鈣蛋白I（TnI）為7-10天。肌鈣蛋白升高的幅度與心肌梗死壞死數(shù)量或者質(zhì)量有一定的關(guān)聯(lián)，STEMI明顯高于NSTEMI患者，但臨床無(wú)法基于肌鈣蛋白水平的高低來(lái)準(zhǔn)確判斷是STEMI還是NSTEMI。在發(fā)生心肌梗死后，心肌結(jié)構(gòu)毀損造成肌鈣蛋白釋放入血，逐漸達(dá)到高峰后持續(xù)下降至正常（圖2、3）。如果肌鈣蛋白在下降過程中重新升高，意味著再次發(fā)生了心肌梗死，但臨床診斷再梗死還應(yīng)結(jié)合臨床癥狀與心電圖變化等。如果系列測(cè)定肌鈣蛋白數(shù)值變化不大，則臨床高度考慮其他疾病/原因?qū)е碌男募p傷/壞死，如尿毒癥、心衰等。
（四）肌鈣蛋白升高的其他因素
肌鈣蛋白是心肌結(jié)構(gòu)毀損的標(biāo)志物，除了心肌梗死（缺血性心肌壞死）導(dǎo)致肌鈣蛋白升高以外，其他任何導(dǎo)致心肌損害的因素都可能使得肌鈣蛋白升高，這些因素既可以是心臟性的（如心肌炎、心臟外傷），也可以是全身性的（如膿毒血癥），這些因素包括：嚴(yán)重充血性心力衰竭，不論是急性還是慢性的；主動(dòng)脈夾層，尤其累及到主動(dòng)脈根部時(shí)；主動(dòng)脈疾病或者肥厚型心肌病，可以導(dǎo)致心絞痛或者心肌壞死；心臟挫傷或其他外傷、導(dǎo)管消融、起搏、電轉(zhuǎn)復(fù)或者心內(nèi)膜心肌活檢等操作；炎癥性疾病，如心肌炎或者心內(nèi)膜炎/心包炎擴(kuò)展累及心肌組織；高血壓危象；心動(dòng)過速或者過緩；急性肺栓塞或者嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓；甲狀腺功能減低；心尖球形綜合征（Apex Ballooning syndrome）；慢性或者急性腎功能不全；急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血，可同時(shí)伴有心電圖變化；增值性疾病，如淀粉樣變、血色病、肉瘤樣變、硬皮病等；藥物毒性，如阿霉素、5-氟尿嘧啶、赫塞汀、蛇毒等；累及體表面積的30%以上燒傷患者；橫紋肌溶解；急癥患者，尤其呼吸衰竭或者膿毒血癥、敗血癥患者。
腎功能不全導(dǎo)致肌鈣蛋白升高的可能原因包括：患者發(fā)生了ACS，伴嚴(yán)重的心功能不全或者心衰，高血壓相關(guān)，容量負(fù)荷過重，腎臟排泄下降，合并感染，藥物或者毒物作用等。在腎功能不全或者尿毒癥患者，不論肌鈣蛋白升高的原因是什么，肌鈣蛋白升高的患者相對(duì)于不升高者將來(lái)發(fā)生死亡等事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。
有研究顯示，高齡高危個(gè)體肌鈣蛋白水平的高低與臨床預(yù)后有一定的相關(guān)性，但臨床不推薦體檢常規(guī)查肌鈣蛋白。
（五）床旁檢測(cè)（POCT）心臟標(biāo)志物的評(píng)價(jià)
我們納入連續(xù)收入院的124例心內(nèi)科住院患者，其中17例診斷為STEMI，56例診斷為NSTEMI，另外50例為其他心臟病患者。入院后即刻采血同時(shí)送中心實(shí)驗(yàn)室（儀器為德國(guó)德靈公司Opus plus免疫生化儀）和行床旁檢測(cè)（儀器為美國(guó)博適公司Biosite Dignostics，Triage），觀察兩種檢測(cè)方法各標(biāo)志物的相關(guān)性。結(jié)果，在冠心病患者，定量床旁檢測(cè)的TnI、肌紅蛋白和CK-MB與中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果相關(guān)性良好。在ST段抬高心肌梗死，床旁TnI與中心實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果符合率100%；但在NSTEMI，如果以中心實(shí)驗(yàn)室TnI>0.2ng/ml作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，則：敏感性為68.18%，特異性97.06%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值93.75%，陰性預(yù)測(cè)值82.5%，誤診率2.94%，漏診率31.82%，兩者符合率85.71%。
根據(jù)我們的研究結(jié)果，雖然床旁定量檢測(cè)心臟標(biāo)志物與中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定相關(guān)性良好，而且床旁定量肌鈣蛋白檢測(cè)對(duì)于ST段抬高心肌梗死的診斷與臨床和中心實(shí)驗(yàn)室完全符合，但在非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，床旁定量檢測(cè)心臟標(biāo)志物敏感性不及中心實(shí)驗(yàn)室。因此，床旁檢測(cè)肌鈣蛋白檢測(cè)對(duì)于ACS患者難以進(jìn)行準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層或者對(duì)NSTEMI的診斷存在較高的漏診率，不宜單獨(dú)用于胸痛患者的ACS篩查和危險(xiǎn)分層，無(wú)法單獨(dú)用于ACS的治療決策。
據(jù)此我們建議：對(duì)于STEMI，不依賴和等待肌鈣蛋白檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷和再灌注治療；而對(duì)于NSTE-ACS，緊急情況下或者中心實(shí)驗(yàn)室不能得到或者不能很快得到結(jié)果的情況下，可以進(jìn)行床旁檢測(cè)；建議留存血標(biāo)本，陰性結(jié)果者應(yīng)送中心實(shí)驗(yàn)室復(fù)測(cè)；或者在陰性結(jié)果者，如果疑為ACS，應(yīng)在6-12小時(shí)后采血復(fù)測(cè)。
隨著科技的進(jìn)步和技術(shù)的成熟，POCT技術(shù)也在不斷發(fā)展之中，用于臨床便捷和快速檢測(cè)的敏感性和特異性也在不斷提高，有些方面甚至可以完全取代中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。如床旁凝血檢測(cè)凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT/INR），由于去除了標(biāo)本處理、運(yùn)送和貯存環(huán)節(jié)，小機(jī)器雖然較為粗糙，但由于減少了驗(yàn)前環(huán)節(jié)，測(cè)定結(jié)果有可能更加接近實(shí)際情況。目前多數(shù)床旁肌鈣蛋白檢測(cè)存在的主要問題仍然是敏感性和漏診率問題，另外與中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定值難以直接比較，不同檢測(cè)儀器缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，質(zhì)量控制主要由廠商在出廠前進(jìn)行。
（六）肌鈣蛋白的臨床應(yīng)用
肌鈣蛋白可用于急診室或者門診胸痛病人的篩查與甄別；對(duì)于心電圖ST段抬高的患者，結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮為心肌梗死的患者將會(huì)盡早行再灌注治療；懷疑其他情況（如心包炎）或者臨床表現(xiàn)不典型者將會(huì)檢測(cè)肌鈣蛋白，根據(jù)肌鈣蛋白結(jié)果確定是否ACS，但在肌鈣蛋白檢測(cè)結(jié)果拿到之前，不應(yīng)影響治療決策；肌鈣蛋白也可用于STEMI患者后期的確定診斷或者危險(xiǎn)分層，使用肌鈣蛋白確定是否再灌注或者估算心肌梗死面積已經(jīng)很少使用?？傊?，肌鈣蛋白在心電圖ST段抬高患者的應(yīng)用價(jià)值非常有限。
肌鈣蛋白是非ST段抬高ACS患者區(qū)別診斷NSTEMI或者UA的標(biāo)準(zhǔn)或NSTE-ACS主要的危險(xiǎn)分層因素，也是預(yù)后判斷和治療決策的主要依據(jù)。對(duì)于非ST段抬高患者的區(qū)別診斷和危險(xiǎn)分層，臨床要求兼具高的敏感性和特異性，肌鈣蛋白完全符合這一要求。
肌鈣蛋白是心肌損傷/壞死標(biāo)志物，不是心肌梗死標(biāo)志物，任何導(dǎo)致心肌損傷/壞死的因素都可以檢測(cè)到肌鈣蛋白升高。許多疾病，生物的、物理的、化學(xué)的因素或者病理生理狀況導(dǎo)致心肌損傷/壞死，肌鈣蛋白可用于檢測(cè)心肌是否存在結(jié)構(gòu)毀損，如使用放、化療藥物或者暴露于其他毒物。臨床對(duì)于急性心肌炎的診斷，肌鈣蛋白幾乎是金標(biāo)準(zhǔn)。肌鈣蛋白也是疾病嚴(yán)重程度或者危險(xiǎn)分層主要的判定標(biāo)準(zhǔn)，如肺栓塞患者盡管血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但如肌鈣蛋白升高，應(yīng)定義為中?；颊?，肌鈣蛋白不升高者才是低?；颊摺８鞣N疾病的嚴(yán)重狀態(tài)或者疾病終末期都可以導(dǎo)致肌鈣蛋白升高。肌鈣蛋白可用于高危的手術(shù)、麻醉患者術(shù)前評(píng)估及術(shù)后監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)。
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