走近學(xué)習(xí)與記憶的“開關(guān)”——“海馬體”
人類大腦的記憶是如何形成的？為什么通過學(xué)習(xí)就能實(shí)現(xiàn)長期甚至永久記憶？大腦智力障礙、癡呆病癥又是如何發(fā)生的？
要想回答這些問題，必須對(duì)大腦中的“海馬體”有一個(gè)清晰的認(rèn)識(shí)?！昂ｑR體”就像是一個(gè)“開關(guān)”，控制著學(xué)習(xí)和記憶的形成。因?yàn)槠湫嗡坪ｑR，所以被稱為“海馬體”。
中國科學(xué)院生物物理研究所研究員王曉群團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京師范大學(xué)吳倩團(tuán)隊(duì)合作揭示了人腦海馬體動(dòng)態(tài)變化的發(fā)育過程以及記憶功能環(huán)路形成的分子機(jī)制。結(jié)合跨物種平臺(tái)，研究人員多角度比較了人類與嚙齒類動(dòng)物海馬體進(jìn)化過程中的關(guān)鍵差異，全方位、多層次地揭示了海馬體發(fā)育的重要關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)以及關(guān)鍵基因，為阿爾茨海默氏癥的臨床應(yīng)用和治療打下了堅(jiān)實(shí)的前期基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果1月16日在線發(fā)表于《自然》雜志。
學(xué)習(xí)與記憶的關(guān)鍵腦區(qū)
海馬體由端腦的內(nèi)側(cè)區(qū)域發(fā)育而來，是大腦中一個(gè)至關(guān)重要的特殊結(jié)構(gòu)。海馬體是邊緣系統(tǒng)的一部分，在信息編碼、短時(shí)記憶、長時(shí)記憶、空間導(dǎo)航等方面發(fā)揮著重要作用。
人類能夠有思維和想法關(guān)鍵在于大腦，而大腦中控制學(xué)習(xí)和記憶的一個(gè)關(guān)鍵部位就是“海馬體”。海馬體是邊緣系統(tǒng)的一部分，在信息編碼、短時(shí)記憶、長時(shí)記憶、空間導(dǎo)航等方面發(fā)揮著重要作用。
海馬體與癲癇、智力障礙、阿爾茨海默氏癥等多種病理的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，已引起了臨床醫(yī)生和神經(jīng)科學(xué)家的廣泛關(guān)注。在阿爾茨海默氏癥中，海馬體是最先受到影響的大腦區(qū)域之一，早期癥狀包括記憶力喪失和定向障礙。因此，了解海馬體的發(fā)育形成機(jī)制，對(duì)于深入研究記憶功能形成背后的細(xì)胞和分子機(jī)制有著不可替代的作用。
“海馬體是脊椎動(dòng)物大腦中一個(gè)進(jìn)化上保守的器官，但人類和嚙齒類動(dòng)物的海馬體在漫長的進(jìn)化過程中依然產(chǎn)生了極大的差異。此外，目前對(duì)發(fā)育中的人類海馬體的細(xì)胞和分子特征仍缺乏了解?！闭撐耐ㄓ嵶髡咧煌鯐匀罕硎?。
解碼關(guān)鍵基因
高通量測序技術(shù)的發(fā)展，為深入了解海馬體的基因表達(dá)、調(diào)控以及細(xì)胞類型動(dòng)態(tài)變化等發(fā)育過程提供了有力武器。
研究人員首先深入挖掘了人類和嚙齒類動(dòng)物海馬體的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示在發(fā)育過程中，人類海馬體的胚胎期發(fā)育程度竟然已經(jīng)和小鼠出生后0—5天的狀態(tài)相似。這表明與嚙齒類動(dòng)物相比，人類海馬體更早地進(jìn)入發(fā)育期，其發(fā)育期更長。
隨后，通過對(duì)人類和嚙齒類動(dòng)物的差異基因分析，研究人員篩選出一系列人類海馬體特有的基因，如STX10、NBPF1和Long non-coding RNA CASC15等。
“其中，NBPF基因是一個(gè)人類特有的龐大基因家族，這個(gè)基因家族擁有一個(gè)被稱為DUF1220的結(jié)構(gòu)域，其數(shù)量多少與大腦的進(jìn)化和復(fù)雜結(jié)構(gòu)息息相關(guān)。此外，我們發(fā)現(xiàn)，其家族中NBPF1基因在人類海馬體的細(xì)胞中表達(dá)豐富。”論文通訊作者之一、北京師范大學(xué)教授吳倩告訴《中國科學(xué)報(bào)》。
那么，人類特有的NBPF1基因的發(fā)育進(jìn)化會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響？研究人員通過體外胚胎注射，給胚胎小鼠外源表達(dá)了NBPF1基因。實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，小鼠海馬體的DG區(qū)域顯著膨大，其中重要的顆粒細(xì)胞的數(shù)量顯著增加。為進(jìn)一步探究背后機(jī)制，研究人員結(jié)合精準(zhǔn)patch-seq技術(shù)，對(duì)增加的小鼠顆粒細(xì)胞進(jìn)行收集，并且提取單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NBPF1基因的外源表達(dá)顯著提高了LHX2的表達(dá)。
“LHX2轉(zhuǎn)錄因子能夠促進(jìn)海馬體發(fā)育，進(jìn)而說明了NBPF1基因可能對(duì)人類海馬體形成有重要意義?！眳琴徽f。
與此同時(shí)，研究人員還利用ATAC-seq高通量測序技術(shù)，分析了胚胎發(fā)育后期海馬體的表觀遺傳組學(xué)。
王曉群告訴《中國科學(xué)報(bào)》，海馬體和前額葉皮層區(qū)域在發(fā)育過程中存在協(xié)同發(fā)育，并且在發(fā)育成熟后共同承擔(dān)空間記憶和情緒相關(guān)記憶中作用的信號(hào)通路。
研究人員通過深入挖掘發(fā)現(xiàn)，海馬體發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子—— PROX1的啟動(dòng)子區(qū)域具有LEF1和TCF4的結(jié)合位點(diǎn)，這暗示W(wǎng)NT信號(hào)通路對(duì)DG區(qū)的形成具有至關(guān)重要的作用。
為揭示人類海馬體和前額葉皮層在發(fā)育中的異同，研究人員還將二者轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行多角度對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)不同區(qū)域存在差異性基因分子——TOX在前額葉皮層中特異性表達(dá)，而SOX4、SOX11則對(duì)海馬體發(fā)育極為重要。此外，海馬體和前額葉皮層的神經(jīng)元發(fā)育存在成熟度的差異，并且少突膠質(zhì)細(xì)胞在胚胎期16周就已廣泛存在，在前額葉皮層中卻未曾出現(xiàn)。
打開新視角大門
已有研究表明，海馬體內(nèi)新生神經(jīng)元來自一種制造成年神經(jīng)元的干細(xì)胞。其中，PAX6+和HOPX+陽性的干細(xì)胞促進(jìn)海馬體的神經(jīng)發(fā)生。研究通過時(shí)序建模分析并結(jié)合免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)這一干細(xì)胞群體不僅能負(fù)責(zé)人類海馬體的神經(jīng)發(fā)生，還能承擔(dān)人類海馬體的膠質(zhì)發(fā)生。
更有趣的是，PAX6+和HOPX+陽性的細(xì)胞是兩個(gè)獨(dú)立的從不同方向遷移匯入海馬體，共同承擔(dān)海馬體的神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)發(fā)生的干細(xì)胞群體。正是如此復(fù)雜多樣的干細(xì)胞群體組成，共同架構(gòu)出海馬體的精細(xì)結(jié)構(gòu)和豐富功能。
此外，該研究還系統(tǒng)研究了海馬體發(fā)育進(jìn)程中的神經(jīng)發(fā)生過程。
已有研究證實(shí)，海馬體中多個(gè)獨(dú)立而又關(guān)聯(lián)密切的區(qū)域在出生后已初步形成并開始行使其功能，但這些區(qū)域在發(fā)育期的特征基因和發(fā)育差異，人們卻知之甚少。
研究人員揭示了人類海馬體的區(qū)域基因包括SEMA5A（DG區(qū)）、PID1（CA1區(qū)）、SULF2（CA3區(qū)）、NRIP3（CA3區(qū)）等，并對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證。研究人員認(rèn)為，在同一發(fā)育階段，CA1區(qū)的神經(jīng)元要比CA3和DG區(qū)的更為成熟，這為已有研究推測提供了直接的生物學(xué)證據(jù)。
該研究揭示了在人類海馬體區(qū)發(fā)育過程中興奮神經(jīng)元神經(jīng)發(fā)生、成熟的三個(gè)關(guān)鍵階段：16~18周，海馬體處于密集的神經(jīng)發(fā)生期；20~22周，海馬體神經(jīng)元開始逐漸成熟；25~27周，海馬體神經(jīng)元開始表達(dá)關(guān)鍵功能蛋白，并初步形成有功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。
“希望該研究為海馬體最終結(jié)構(gòu)和功能形成的機(jī)制研究打開新大門，為與人類海馬體相關(guān)疾病的研究提供新視角。”王曉群說。
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