橋本甲狀腺炎的精準(zhǔn)治療
摘要 橋本甲狀腺炎是常見的自身免疫性甲狀腺疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，進(jìn)程各異，可導(dǎo)致甲狀腺功能改變、甲狀腺腫大和甲狀腺結(jié)節(jié)，即使是甲狀腺功能正常的患者也有諸多臨床癥狀，易伴發(fā)腫瘤及其他自身免疫性疾病，同時(shí)影響女性生殖健康。本病目前尚無法根治，主要是對(duì)癥處理和阻止病情進(jìn)展。由于患者的病情程度不同，癥狀復(fù)雜多變，在長(zhǎng)期的治療過程中存在不夠精準(zhǔn)的問題，須針對(duì)每一個(gè)患者的具體病情從甲狀腺功能、甲狀腺腫及甲狀腺結(jié)節(jié)、伴發(fā)疾病、妊娠期和產(chǎn)后等不同方面進(jìn)行精準(zhǔn)治療。
關(guān)鍵詞 橋本甲狀腺炎；自身免疫性甲狀腺疾病；精準(zhǔn)治療
橋本甲狀腺炎（HT）是常見的自身免疫性甲狀腺疾病，由自身免疫監(jiān)控缺陷導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)多樣，臨床進(jìn)程各異?？蓪?dǎo)致甲狀腺功能改變、甲狀腺腫大和甲狀腺結(jié)節(jié)，即使是甲狀腺功能正常的患者也有諸多臨床癥狀，易伴發(fā)腫瘤及其他自身免疫性疾病，同時(shí)影響女性生殖健康[1]。因?yàn)椤吨袊?guó)甲狀腺疾病診治指南》中的HT診治指南[2]制定較早（2008年），新版指南尚未出臺(tái)，2008年指南推薦甲狀腺功能正常的患者不治療，亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）者促甲狀腺激素（TSH）在正常上限兩倍以上才開始治療。近年來隨著HT的發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)程的進(jìn)一步研究，對(duì)于2008年指南中的有些建議存在爭(zhēng)議，如TSH在正常上限兩倍以內(nèi)的亞臨床甲減的治療、甲狀腺功能正常的患者諸多臨床癥狀的處理、甲狀腺功能減退癥（甲減）用左甲狀腺素（L-T4）替代治療不滿意等。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是目前醫(yī)學(xué)界的新觀念和新技術(shù)，我們認(rèn)為對(duì)HT這一目前尚無法根治的慢性疾病的處理，須根據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，針對(duì)每一個(gè)患者的具體病情進(jìn)行精準(zhǔn)治療，淺述如下。
1 甲狀腺功能方面的精準(zhǔn)治療
HT在確診時(shí)甲狀腺功能約5%的患者是甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢），20%的甲減，其余大多數(shù)功能可正常，少數(shù)為亞臨床甲亢或亞臨床甲減。但是隨著病情的發(fā)展，最終的結(jié)果都是甲減。
1.1 橋本甲亢 橋本甲亢是一種病理診斷，患者具有HT和Graves病的病理特征，同時(shí)存在高水平的甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和TSH受體抗體（TRAb）。早期臨床表現(xiàn)和Graves甲亢無法區(qū)分，但是3-24個(gè)月會(huì)演變成甲減。橋本甲亢可用抗甲狀腺藥物治療，患者對(duì)藥物反應(yīng)敏感，易出現(xiàn)甲減，宜小劑量開始，定期檢查甲狀腺功能，及時(shí)調(diào)整藥物。HT因甲狀腺濾泡細(xì)胞的炎癥破壞而出現(xiàn)的一過性甲狀腺毒癥，隨著甲狀腺的破壞進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)甲狀腺功能正常，最終導(dǎo)致甲減。HT一過性甲狀腺毒癥不用抗甲狀腺藥物治療，可用鹽酸普萘洛爾對(duì)癥治療。
1.2 橋本甲減 橋本甲減須終身應(yīng)用L-T4替代治療，治療的目標(biāo)是血清的TSH、總甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）水平維持在正常范圍，甲減的癥狀和體征消失[3]。L-T4的劑量要個(gè)體化，根據(jù)患者的年齡、體重和病情程度而定。兒童劑量較高，為2.0 ug/（kg·d），老年患者劑量較低，為1.0 ug/（kg·d）。成年人1.6-1.8 ug/（kg·d），大約50-200 ug/d，平均125 ug/d[3]。但是即使達(dá)到完全替代劑量，部分患者仍然會(huì)有如怕冷、疲乏、浮腫、便秘等諸多癥狀持續(xù)存在。其原因可能是除血清的甲狀腺激素水平決定甲狀腺激素在靶組織的作用以外，還包括甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)體和脫碘酶的局部表達(dá)和活性。而且L-T4單獨(dú)治療不能保證所有組織中甲狀腺激素水平同時(shí)都正常，甲減患者所有組織中甲狀腺激素同時(shí)都正常需要血TSH、FT4、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）以及FT4/FT3比例均在參考值范圍，正常人甲狀腺組織生理性的T4/總?cè)?/span>甲腺原氨酸（T3）的比例為13/1—14/1。有25%—32%的甲減患者在應(yīng)用L-T4治療時(shí)，需要血T4達(dá)到正常參考值上線甚至高于正常值以使T3、TSH以及促甲狀腺激素釋放激素的反饋正常[4]。
1.3 甲狀腺功能正常的HT 部分HT患者甲狀腺功能正常，指南推薦無明顯壓迫癥狀、輕度彌漫性甲狀腺腫者，可隨診觀察勿需特殊治療[2]。但是HT作為自身免疫性甲狀腺疾病，即使甲狀腺功能正常，仍然會(huì)有如甲狀腺腫或結(jié)節(jié)、怕冷、疲乏、浮腫、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、便秘等諸多癥狀存在[5]，同時(shí)本病易伴發(fā)腫瘤及其他自身免疫性疾病以及影響女性生殖健康。而且HT一般不會(huì)自愈，隨著病情的發(fā)展，最終都會(huì)導(dǎo)致甲減，甲狀腺腫大及壓迫癥狀也會(huì)進(jìn)一步加重。所以對(duì)于甲狀腺功能正常的HT也要積極治療，主要是通過改善患者的自身免疫狀態(tài)，避免出現(xiàn)不可逆的甲減以及改善臨床癥狀。目前臨床常用的有L-T4、硒制劑、糖皮質(zhì)激素以及中藥治療[6]。L-T4治療可以升高FT4、FT3降低TSH、TPOAb、TgAb水平，改善臨床癥狀。L-T4治療要定期檢查甲狀腺功能，維持FT4、FT3在正常范圍，將TSH控制在參考范圍偏低值。老年人一般不用L-T4治療，L-T4治療的時(shí)間需進(jìn)一步探討，我們認(rèn)為TPOAb、TgAb正常可停藥觀察。對(duì)于硒缺乏的患者，補(bǔ)硒可以降低TPOAb、TgAb水平，改善自身免疫狀態(tài)。糖皮質(zhì)激素一般不全身應(yīng)用，主要是甲狀腺局部注射地塞米松。中藥治療是目前研究的熱點(diǎn)，中醫(yī)根據(jù)患者的具體情況辨證論治，常用益氣化瘀的方法可有效改善臨床癥狀，降低抗體[6]。
1.4 亞臨床甲亢和亞臨床甲減 HT導(dǎo)致的亞臨床甲亢可不處理。我國(guó)成人甲狀腺功能減退癥診治指南[3] 推薦TSH≥10mU/L應(yīng)用L-T4治療。對(duì)于TSH＜10mU/L的亞臨床甲減，伴甲減癥狀、TPOAb陽性、甲狀腺腫大、冠心病、糖尿病、血脂異常等，應(yīng)予L-T4治療。絕大多數(shù)HT患者TPOAb陽性及甲狀腺腫大，即使甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)的HT患者也有諸多臨床癥狀，HT最終結(jié)果是甲減，權(quán)衡利弊，除高齡患者以外，HT亞臨床甲減均應(yīng)L-T4治療。
2 甲狀腺腫及甲狀腺結(jié)節(jié)的精準(zhǔn)治療
HT導(dǎo)致甲狀腺組織結(jié)構(gòu)改變的因素主要是淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)、TSH對(duì)甲狀腺細(xì)胞的促生長(zhǎng)作用、TPOAb、TgAb對(duì)甲狀腺細(xì)胞的損害等。90%患者出現(xiàn)甲狀腺腫大，少數(shù)患者甲狀腺萎縮。甲狀腺腫大的用L-T4治療，將TSH抑制在正常下限，可消腫或阻止腫大加重。長(zhǎng)期的甲狀腺腫大最終會(huì)形成結(jié)節(jié)，對(duì)＞1cm的結(jié)節(jié)須做甲狀腺細(xì)針穿刺活檢來判定其良惡性質(zhì)。甲狀腺結(jié)節(jié)的手術(shù)適應(yīng)證為：惡性或疑似惡變者；結(jié)節(jié)較大，局部壓迫癥狀明顯，如吞咽、呼吸困難，聲音嘶啞、咳嗽等。良性結(jié)節(jié)用L-T4治療將TSH抑制到0.3mU/L，可防止結(jié)節(jié)生長(zhǎng)。抑制到TSH水平低于0.1mU/L時(shí)結(jié)節(jié)縮小明顯，但是長(zhǎng)期的抑制治療要考慮心律失常及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[7]。
3 HT的伴發(fā)疾病
3.1 HT伴發(fā)腫瘤 HT患者腫瘤發(fā)生率顯著升高，最常見的是伴發(fā)甲狀腺乳頭狀癌（PTC），有研究認(rèn)為HT可能是PTC的癌前病變階段，兩者間存在一些共同的分子通路改變，以及高碘、免疫缺陷、TSH升高、淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)等共同病因的作用[8]。甲狀腺外癌的發(fā)生率亦顯著升高，如乳腺、子宮、卵巢、腎臟、血液系統(tǒng)、直腸等器官惡性腫瘤的發(fā)生率顯著升高[9]，惡性腫瘤須手術(shù)治療。基于甲狀腺癌的惰性生物學(xué)特性，美國(guó)《2015甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[10]推薦對(duì)于＜1cm的PTC采取不確診、不手術(shù)、不放療的原則，密切觀察其發(fā)展變化，一旦＞1cm或局部壓迫癥狀明顯，可手術(shù)治療。但是根據(jù)我國(guó)國(guó)情，目前對(duì)于確診的＜1cm PTC還是手術(shù)治療。
3.2 HT伴發(fā)其他自身免疫性疾病 HT是自身免疫性疾病，由于自身免疫缺陷的共同作用機(jī)制，HT易伴發(fā)其他自身免疫性疾病。主要有甲狀腺眼病、腎病綜合癥、自身免疫性肝病、自身免疫性胃炎、惡性貧血、血小板減少性紫癜、Ⅰ型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多囊卵巢綜合癥、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、IgG4相關(guān)性疾病、Addison病、性腺機(jī)能減退、乳糜瀉、皰疹樣皮炎、白癲瘋、橋本腦病等[9]。上述疾病在治療HT的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體情況對(duì)癥處理，大多數(shù)疾病須應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。
4 妊娠期和產(chǎn)后HT患者的精準(zhǔn)治療
HT影響妊娠女性健康和妊娠結(jié)局，甲減及甲狀腺功能正常單純TPOAb陽性除導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局以外，還可導(dǎo)致后代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育受損[11]。L-T4對(duì)妊娠和哺乳均安全，是治療妊娠、哺乳及準(zhǔn)備妊娠女性的首選制劑。妊娠期甲狀腺疾病的診斷和治療應(yīng)采用妊娠期TSH特異性參考范圍，孕早、中、晚期分別為0.1-2.5、0.2-3.0、0.3-3.0 mU/L。準(zhǔn)備妊娠的HT甲減患者須將TSH控制在0.1-2.5mU/L后懷孕，懷孕以后L-T4的劑量要增加25%—30%，產(chǎn)后降至孕前劑量。妊娠期甲減L-T4起始劑量為50-100ug/d，或2.0-2.4 ug/（kg·d）。L-T4治療后2周復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，穩(wěn)定后2-6周檢查甲狀腺功能，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整劑量，盡快達(dá)標(biāo)。
5 討論
由于 HT患者病情的嚴(yán)重程度、病程的不同階段、個(gè)體差異等，特別是學(xué)術(shù)界對(duì)于甲狀腺功能正常的HT以及TSH＜10mU/L的亞臨床甲減的治療存在爭(zhēng)議，導(dǎo)致臨床上對(duì)于HT的治療不夠精準(zhǔn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)患者不同的基因型、代謝狀態(tài)、生活方式及環(huán)境，為其制定最合理的治療及預(yù)防方案[12]。近年來隨著HT的發(fā)病率逐年提高，對(duì)于HT這一目前尚無法根治的慢性疾病，應(yīng)引入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念，從甲狀腺功能、甲狀腺腫及甲狀腺結(jié)節(jié)、HT的伴發(fā)疾病、妊娠期和產(chǎn)后等不同方面，針對(duì)每一個(gè)患者的具體病情進(jìn)行精準(zhǔn)治療，緩解臨床癥狀，阻止其發(fā)展，達(dá)到維護(hù)人們健康的目的。
參考文獻(xiàn)
[1] 汪虹，江潮，邵迎新.橋本甲狀腺炎診斷及治療研究進(jìn)展[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2015,35（3）：230-232.
[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國(guó)甲狀腺疾病診治指南[J]. 中華內(nèi)科雜志，2008，47（9）：784-788.
[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).成人甲狀腺功能減退癥診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2017，33（2）167-180.
[4] 朱輝，劉超，蔡可英. 甲狀腺功能減退癥替代治療：使用左旋甲狀腺素是否充足？中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31（4）：296-299.
[5] 徐書杭，劉超.甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎之危害和處理[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志,2012,32（6）386-389.
[6] 江潮，周濤，邵迎新，等. 橋本甲狀腺炎的中醫(yī)治療策略[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（34）93-96.
[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)頭頸腫瘤專業(yè)委員會(huì)，等. 甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012,28（10）: 779-797.
[8] 閆慧嫻，谷偉軍，楊國(guó)慶，等.橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的臨床研究[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014, 30（4）：302-306.
[9] 石勇銓.自身免疫性甲狀腺病的并發(fā)和伴發(fā)疾病[C]. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國(guó)內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議，2016, 8: 338.
[10] Bryan R.Haugen, Eyik K.Alexander, Keith C.Bible, 等. 2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南[J]. 甲狀腺（Thyroid 中文版）2016, 4（1）：1-96.
[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì). 妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（5）：354-371.
[12] 王冬，Frank B.Hu. 從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)公共衛(wèi)生[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2016,32（9）：711-715.
聯(lián)系客服
