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人體就像一塊肥沃的土壤——能“長(zhǎng)出”細(xì)胞的土壤。在我們的一生中，皮膚、血液、骨骼等許多器官都會(huì)不斷長(zhǎng)出新細(xì)胞。然而，有一個(gè)器官可能是例外——大腦。
撰文 | 二七
審校 | clefable
如果搜索“神經(jīng)元”和“再生”，你或許會(huì)搜到一些矛盾的結(jié)果，甚至可能是同一個(gè)媒體發(fā)的。就拿“環(huán)球科學(xué)”自己來(lái)說(shuō)，2018年，我們?cè)D(zhuǎn)載過(guò)一篇題為《Nature：成年以后，大腦不再制造新的神經(jīng)元了？》的文章，但不到1個(gè)月后，我們又轉(zhuǎn)載了一篇題為《駁斥Nature！Cell子刊：老年人可產(chǎn)生“新腦細(xì)胞”……》的文章。
難道這兩篇文章有哪篇是“錯(cuò)誤”的嗎？并非如此。事實(shí)上，關(guān)于人類成年后能否形成新的腦神經(jīng)元這個(gè)問(wèn)題，學(xué)界已經(jīng)激情辯論了近百年，到今天也沒(méi)能得到一個(gè)統(tǒng)一的答案。
神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)生
1928 年，被譽(yù)為“現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)先驅(qū)”的圣地亞哥·拉蒙-卡扎爾（Santiago Ramón y Cajal）宣稱，人類成年后，大腦永遠(yuǎn)不會(huì)形成新的神經(jīng)元。在接下來(lái)的幾十年間，這一論斷迅速成為了學(xué)界的主流思想。
直到20世紀(jì)八九十年代，眾多神經(jīng)科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)，在成年的嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物腦中，依然能形成新的神經(jīng)元，這個(gè)過(guò)程被稱為“神經(jīng)發(fā)生”（neurogenesis）。哺乳動(dòng)物成年后神經(jīng)發(fā)生主要集中在兩個(gè)區(qū)域：負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的海馬體和負(fù)責(zé)嗅覺(jué)的嗅球。
海馬區(qū)的神經(jīng)元（紅色）| 圖片來(lái)源：Thomas Deerinck, NCMIR/SPL
1998年，美國(guó)索爾克生物研究所（Salk Institute）的弗雷達(dá)·蓋奇（Fred Gage）和同事在《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表了一項(xiàng)堪稱經(jīng)典的研究。他們利用了一種名為溴脫氧尿苷（BrdU）的物質(zhì)，這種物質(zhì)與核苷類似，可以在細(xì)胞分裂時(shí)被細(xì)胞攝入，參與組成新細(xì)胞的DNA。這樣一來(lái)，BrdU就成了新細(xì)胞的“標(biāo)簽”。
當(dāng)時(shí)，醫(yī)生會(huì)利用這種物質(zhì)測(cè)量癌細(xì)胞的形成速率，而蓋奇和同事則想看看神經(jīng)元有沒(méi)有被“打上標(biāo)簽”。結(jié)果直接反駁了先前的“主流思想”：5名遺體捐獻(xiàn)者的大腦中都發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)，并且集中在海馬體的齒狀回區(qū)域。這說(shuō)明這里的細(xì)胞是在注射BrdU之后才分裂形成的——也就是大腦中形成了新的神經(jīng)元。
海馬體（上）和經(jīng)BrdU標(biāo)記的細(xì)胞核（下圖箭頭）（圖片來(lái)源：P. S. Eriksson et al., 1998）
的確有越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始認(rèn)同這一觀點(diǎn)，但也有不少學(xué)者對(duì)這項(xiàng)研究提出了質(zhì)疑。一些人質(zhì)疑蓋奇等人檢測(cè)的并非全是神經(jīng)元，有可能混入了其他可再生的細(xì)胞。另外，由于給人體注射BrdU很快就被禁止了，因此缺乏重復(fù)實(shí)驗(yàn)的證據(jù)。
核爆碳
雖然爭(zhēng)議不斷，但1998年的這項(xiàng)研究打開(kāi)了人腦神經(jīng)發(fā)生研究的大門(mén)，越來(lái)越多的神經(jīng)科學(xué)家開(kāi)始關(guān)注這個(gè)問(wèn)題，并試圖給出自己的答案——當(dāng)然，他們的答案也往往差別很大。其中頗為有趣的一項(xiàng)研究于2013年發(fā)表在《細(xì)胞》上，瑞典卡洛琳絲卡醫(yī)學(xué)院的約納斯·弗里森（Jonas Frisén）和同事利用了20世紀(jì)五六十年代核爆試驗(yàn)的殘留物，來(lái)研究人腦的神經(jīng)發(fā)生。
具體來(lái)說(shuō)，弗里森的研究思路和蓋奇類似，都是想辦法引入標(biāo)志物，給新生的細(xì)胞打個(gè)“標(biāo)簽”。畢竟合成DNA幾乎是每個(gè)細(xì)胞分裂之前都會(huì)做的事情，只要在細(xì)胞DNA中測(cè)到了這些標(biāo)志物，就代表有“新生細(xì)胞”存在。這次，弗里森和同事用到的標(biāo)志物叫做“核爆碳”。
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核爆碳，顧名思義，來(lái)源于核爆。1945-1963年，多國(guó)進(jìn)行了大規(guī)模的地表核爆試驗(yàn)，這些爆炸使大氣中的放射性碳同位素——碳14的濃度翻了一倍還多，這些碳就被稱為“核爆碳”。1963年，禁止核試驗(yàn)條約簽訂后，由于地球碳循環(huán)的稀釋作用，大氣中的碳14含量開(kāi)始穩(wěn)步下降。如今，大氣中的碳14水平已經(jīng)基本降回20世紀(jì)50年代的水平。
大氣中的碳14會(huì)跟著食物鏈進(jìn)入人體內(nèi)。當(dāng)我們分裂出新的細(xì)胞時(shí)，這些“核爆碳”就會(huì)在不知不覺(jué)間，被整合到新合成的DNA中，成為新生細(xì)胞的“年齡標(biāo)志”。
比如，如果一些細(xì)胞是在1960年形成的，那么它們的碳14含量肯定高于最近兩年形成的細(xì)胞。弗里森和同事要做的，就是用質(zhì)譜儀分析大腦不同區(qū)域的神經(jīng)元中碳14的含量，并對(duì)比歷史上大氣碳14濃度的變化，就能知道這些細(xì)胞中是否有新生細(xì)胞加入，甚至能精確到年。
圖中黑線為大氣碳14濃度，紅點(diǎn)為非神經(jīng)元細(xì)胞DNA的碳14濃度，橫坐標(biāo)為遺體捐獻(xiàn)者的出生年份。圖中，出生于大規(guī)模核試驗(yàn)前的捐贈(zèng)者DNA碳14濃度高于大氣水平，而出生于大規(guī)模核試驗(yàn)后的捐贈(zèng)者DNA低于大氣水平，這說(shuō)測(cè)量的細(xì)胞在不斷“更新”（圖片來(lái)源：K. L. Spalding et al., 2013）
在弗里森之前的研究中，檢查的所有14個(gè)嗅球內(nèi)的碳14含量與捐贈(zèng)者出生時(shí)大氣中的碳14水平基本相符。也就是說(shuō)，出生后嗅球內(nèi)的神經(jīng)元就沒(méi)有再被“替換”過(guò)了。
然而這次弗里森發(fā)現(xiàn)，海馬體的情況完全不同。研究團(tuán)隊(duì)觀察了不同年齡的捐贈(zèng)者的大腦，并測(cè)量了海馬體中不同區(qū)域神經(jīng)元的碳14含量。為了更精確地了解神經(jīng)元“更新”的時(shí)間和速度，研究者模擬計(jì)算了多種可能情形，并與檢測(cè)結(jié)果對(duì)比。
結(jié)果顯示，即使在人成年后，大腦海馬體齒狀回區(qū)域的神經(jīng)元依然會(huì)不斷更新。利用碳14標(biāo)記出的細(xì)胞年齡，研究者對(duì)比了不同出生日期的捐贈(zèng)者神經(jīng)元“更新”的比例，大致估計(jì)出我們每天會(huì)產(chǎn)生約1400個(gè)新神經(jīng)元。
圖中黑線為大氣碳14濃度，藍(lán)點(diǎn)為海馬體齒狀回區(qū)域神經(jīng)元DNA的碳14濃度，呈現(xiàn)出了與非神經(jīng)元細(xì)胞DNA相似的趨勢(shì)（圖片來(lái)源：K. L. Spalding et al., 2013）
矛盾的研究
然而故事還沒(méi)有結(jié)束。正如之前所說(shuō)，關(guān)于大腦神經(jīng)元能否再生的研究層出不窮，學(xué)界基本對(duì)嗅球達(dá)成了一致（即人類成年后嗅球無(wú)法產(chǎn)生新神經(jīng)元），但關(guān)于海馬體的爭(zhēng)議一直不斷。
我們?cè)陂_(kāi)頭提到的兩篇文章就是一個(gè)很好的例子。2018年3月，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的研究，利用熒光標(biāo)記可能的“新生細(xì)胞”，并深入觀察了細(xì)胞形態(tài)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何處于“年輕”狀態(tài)的神經(jīng)元。然而，就在不到一個(gè)月之后，《細(xì)胞·干細(xì)胞》就發(fā)表了一篇結(jié)果完全相反的文章。研究者首次在個(gè)體死亡后不久觀察了海馬體的神經(jīng)元，并同樣利用熒光標(biāo)記來(lái)染色，并且認(rèn)為自己發(fā)現(xiàn)了大量未成熟的神經(jīng)元和中間神經(jīng)元祖細(xì)胞。
一些神經(jīng)科學(xué)家認(rèn)為，《自然》這篇論文使用了一些化學(xué)物質(zhì)來(lái)保存和穩(wěn)定海馬體組織樣本，這可能會(huì)阻礙熒光標(biāo)記分子與靶細(xì)胞結(jié)合。蓋奇也提出，大腦捐獻(xiàn)者的運(yùn)動(dòng)、壓力、疾病和藥物使用狀況都可能影響海馬體新生神經(jīng)元數(shù)量。
圖片來(lái)源：pixabay
然而面對(duì)這些質(zhì)疑，這項(xiàng)研究的作者對(duì)研究成果依然很有信心。論文的作者之一，阿圖羅·阿爾瓦雷斯-比拉就認(rèn)為“盡管研究存在局限性，我們已經(jīng)盡己所能，搜尋全面且仔細(xì)，且研究了不同年齡段的許多樣本”。而論文的第一作者肖恩·索雷爾斯（Shawn Sorrells）則從另一個(gè)角度回應(yīng)：“退一步想，如果人體成年后腦部神經(jīng)再生真的如此罕見(jiàn)，以至于我們?nèi)绱巳娴乃阉鞫颊也坏降脑挘?/span>那它真的還能在學(xué)習(xí)和記憶方面發(fā)揮重要作用嗎？”
答案猶未可知
爭(zhēng)論遠(yuǎn)未停止，在最近發(fā)表于《神經(jīng)元》的一項(xiàng)研究中，耶魯大學(xué)的喬恩·阿雷拉諾（Jon Arellano）、帕斯科·拉基奇（Pasko Rakic）和同事檢查了6名遺體捐獻(xiàn)者的大腦，尤其是海馬體的齒狀回區(qū)域。
他們這次搜尋的目標(biāo)之一，是神經(jīng)元中的雙皮質(zhì)素（DCX），一般只會(huì)出現(xiàn)在未成熟的神經(jīng)元中。上述發(fā)表于《自然》《細(xì)胞·干細(xì)胞》的兩項(xiàng)研究，和2019年發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》的一項(xiàng)研究都尋找了DCX。這次阿雷拉諾的研究團(tuán)隊(duì)使用了更為精細(xì)的方法，卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何DCX存在的痕跡。
人腦海馬體切片（圖片來(lái)源：E. P. Moreno-Jimenez et al., 2019）
他們還進(jìn)一步利用核RNA來(lái)測(cè)量神經(jīng)元的年齡，結(jié)果與DCX基本吻合，只有0.003%的核RNA顯示它們可能是新產(chǎn)生的神經(jīng)元。因此，阿雷拉諾的團(tuán)隊(duì)暫時(shí)站在了“神經(jīng)元不會(huì)再生”這一方。而對(duì)于過(guò)去結(jié)果相反的論文，阿雷拉諾認(rèn)為當(dāng)時(shí)研究者用來(lái)識(shí)別DCX的方法存在問(wèn)題，可能得到“假陽(yáng)性”的結(jié)果，因此“這個(gè)結(jié)果并不可信”。
當(dāng)然，依然有神經(jīng)科學(xué)家質(zhì)疑這項(xiàng)研究的結(jié)果。瑞士蘇黎世大學(xué)的塞巴斯蒂安·杰斯伯格就認(rèn)為，現(xiàn)在斷定成人神經(jīng)發(fā)生極其罕見(jiàn)還為時(shí)過(guò)早?！斑@篇論文顯示缺乏證據(jù)證明神經(jīng)發(fā)生，”他說(shuō)，“但缺乏證據(jù)當(dāng)然不能證明神經(jīng)發(fā)生就不存在。我們已經(jīng)找到了大量關(guān)于人類海馬體存在神經(jīng)發(fā)生的積極證據(jù)。如果認(rèn)為單核 RNA 測(cè)序?qū)⑹恰拔ㄒ坏慕^對(duì)真理”，那將是一種科學(xué)誤解?！?/span>
阿雷拉諾和杰斯伯格的說(shuō)法基本代表了兩方的典型觀點(diǎn)：“找不到新生神經(jīng)元”“已經(jīng)找到的不是新生神經(jīng)元”和“找不到不代表不存在新生神經(jīng)元”。而真相究竟如何，也只能等待未來(lái)更進(jìn)一步的研究來(lái)給出答案了。
讀到這里，你的腦細(xì)胞還好嗎？
封面來(lái)源：Robina Weermeijer on Unsplash
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/nm1198_1313
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413005333
https://www.nature.com/articles/d41586-018-02812-6#ref-CR1
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590918301218
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0375-9
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