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世界糖尿病日（World Diabetes Day' WDD）是每年的11月14日，目的是引起全球?qū)μ悄虿〉木X和醒悟。我國(guó)成年人糖尿病患病率為12.8%，患者人數(shù)超過(guò)1.3億，此外大約還有3.5億人處于糖尿病前期狀態(tài)；中國(guó)已成糖尿病的重災(zāi)區(qū)，胰島素成為需求最大的慢性病藥物之一。
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// 胰腺與糖尿病發(fā)病
胰腺是人體第二大消化腺，位于胃的后面，由頭部、身體和尾部組成。胰腺尾部的胰島β細(xì)胞分泌和釋放胰島素，胰島素是人體唯一的降血糖物質(zhì)。如果胰島素不足或者無(wú)法充分利用胰島素，葡萄糖就會(huì)積聚在血液中，從而引發(fā)多尿、多飲、多食、體重下降和全身無(wú)力等糖尿病典型癥狀。
胰腺基本結(jié)構(gòu)與胰島細(xì)胞
糖尿病分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病，都涉及胰腺功能的不正常發(fā)揮。
在Ⅰ型糖尿病中，由于自身免疫系統(tǒng)缺陷或者遺傳因素等，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊胰島β細(xì)胞，使其不能產(chǎn)生胰島素，細(xì)胞無(wú)法對(duì)多余的血糖進(jìn)行儲(chǔ)存（降低血糖），出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象。這類糖尿病一般呈現(xiàn)明顯的家族聚集表現(xiàn)，通常在兒童時(shí)期或成年早期得到診斷。
免疫細(xì)胞(紅色)攻擊胰島中的β細(xì)胞(綠色)
在Ⅱ型糖尿病中，因?yàn)檫z傳、身體肥胖和疾病等因素，患者身體出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素分泌相對(duì)不足，從而使得血糖飆升。Ⅱ型糖尿病的高發(fā)人群是40歲以上的人，占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。
Ⅱ型糖尿病病程
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// 間充質(zhì)干細(xì)胞有效應(yīng)對(duì)糖尿病
目前，糖尿病發(fā)病率高，治療手段有限，給患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)負(fù)擔(dān)。針對(duì)Ⅰ型糖尿病，胰島素是首選治療方案；Ⅱ型糖尿病主要依靠飲食控制和口服降糖藥治療，如果口服降糖藥治療失敗、胰島β細(xì)胞功能趨于衰竭或出現(xiàn)嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥時(shí)，也是胰島素的適應(yīng)癥。
干細(xì)胞治療糖尿病一直是人們十分關(guān)注的話題。今年上半年，“干細(xì)胞療法治療糖尿病”還被Mass General Brigham納入第六屆細(xì)胞與基因療法“顛覆性技術(shù)”Top12列表中。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療Ⅰ型糖尿病
因Ⅰ型糖尿病發(fā)病機(jī)制涉及β細(xì)胞與先天免疫系統(tǒng)及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的復(fù)雜相互作用，利用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）極低的免疫原性和免疫調(diào)節(jié)特性，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡。
間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控多種免疫細(xì)胞
通過(guò)對(duì)已建立糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷模型（模擬Ⅰ型糖尿病）的小鼠心內(nèi)輸注人骨髓MSC，17天后在其胰腺和腎臟的DNA中檢測(cè)到人類Alu序列，但在其他組織中沒有檢測(cè)到，這表明MSC能趨化到出現(xiàn)病變的胰島和腎臟。經(jīng)MSC治療后，小鼠血糖水平降低，血液胰島素水平較高，未檢測(cè)到人胰島素。
該研究結(jié)果表明，MSC可能有助于促進(jìn)胰島素分泌。MSC還可以通過(guò)增加Treg細(xì)胞（控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)細(xì)胞群）的數(shù)量來(lái)達(dá)到改善和阻斷免疫性胰島β細(xì)胞的破壞，從而改善胰島局部的免疫異常激活狀態(tài)，進(jìn)而阻斷糖尿病的發(fā)生。
鼓樓醫(yī)院參與并在clinicaltrial.gov上注冊(cè)備案的臨床干細(xì)胞研究項(xiàng)目
2021年南京鼓樓醫(yī)院朱大龍團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)臨床對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臍帶MSC治療組（1x10^6/kg，靜脈回輸，2次，相隔3個(gè)月）的27名Ⅰ型糖尿病患者中的3名患者在3至12個(gè)月內(nèi)保持無(wú)胰島素狀態(tài)，說(shuō)明臍帶MSC能一定程度上提高胰島素的敏感度或者β細(xì)胞的分泌功能。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療Ⅱ型糖尿病
MSC也可干預(yù)Ⅱ型糖尿病中的胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能缺陷及炎癥等的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從根本上改善Ⅱ型糖尿病患者的高血糖，其作用機(jī)制主要有以下5個(gè)方面。
分化為胰島素分泌細(xì)胞
有研究顯示，骨髓來(lái)源的MSC在體外和體內(nèi)可分化為胰島素分泌細(xì)胞，增加胰島素和C肽分泌；MSC移植還可促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖，增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量，提高胰島素分泌量。
促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生
MSC具有向損傷組織歸巢的能力，當(dāng)其遷移到受損胰島細(xì)胞處，可分泌具有活性的多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，參與胰島細(xì)胞的修復(fù)，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生。體外實(shí)驗(yàn)表明，MSC能針對(duì)性地分化為胰島β細(xì)胞，還能促進(jìn)胰島α細(xì)胞向β細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。
間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)Ⅱ型糖尿病的作用機(jī)制
通過(guò)免疫調(diào)節(jié)改善胰島素抵抗
免疫介導(dǎo)的炎癥在在Ⅱ型糖尿病中非常常見，大量的研究表明，MSC對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞都具有免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制作用，使促炎型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔偷木奘杉?xì)胞，有效改善胰島素抵抗。
旁分泌作用
MSC通過(guò)旁分泌機(jī)制，上調(diào)細(xì)胞因子的分泌，抑制胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)內(nèi)源性干細(xì)胞增殖，幫助受損胰腺細(xì)胞的恢復(fù)，從而降低血糖，緩解糖尿病癥狀。
細(xì)胞融合
細(xì)胞融合是指兩個(gè)不同基因型的細(xì)胞融合形成一個(gè)雜種細(xì)胞，不同細(xì)胞融合后可通過(guò)核重編程使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。研究表明，骨髓來(lái)源的MSC可以和多種正常的或受損傷的細(xì)胞融合。因此，MSC移植可能會(huì)通過(guò)細(xì)胞融合，使β細(xì)胞具有干細(xì)胞的增殖或抗炎特性。
細(xì)胞融合，使所謂的成年組織干細(xì)胞具有了“可塑性”潛能
結(jié)語(yǔ)
不管是Ⅰ型還是Ⅱ型糖尿病，間充質(zhì)干細(xì)胞都可以利用其免疫調(diào)節(jié)及歸巢特性來(lái)改善胰島β細(xì)胞，從而有效干預(yù)病程。目前國(guó)內(nèi)已開展9項(xiàng)應(yīng)用臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病患者的臨床研究，證實(shí)了MSC在糖尿病及其并發(fā)癥方面的有效性和安全性。
未來(lái)，仍需進(jìn)行更深入的基礎(chǔ)研究與更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以建立干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)流程，如干細(xì)胞治療的最佳細(xì)胞輸送途徑、給藥劑量、給藥間隔、給藥頻率、應(yīng)用年齡節(jié)點(diǎn)等，進(jìn)一步推動(dòng)這種療法的臨床應(yīng)用，最終讓更多的人群受益。
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