診斷標(biāo)準(zhǔn)
一、定義
是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染,分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等。IPFI的診斷由宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)四部分組成。臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素,除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。診斷IPFI分確診、臨床診斷及擬診3個級別。
二、確診IPFI
至少符合1項宿主因素(附錄1),肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征(附錄2)及下列1項微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)。
1. 霉菌:肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體(非酵母菌的絲狀真菌),并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性,但血液中的曲霉屬和青霉屬(除外馬尼菲青霉)真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床,要排除標(biāo)本污染。
2. 酵母菌:肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和(或)假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性,或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。
3.肺孢子菌:肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。
三、臨床診斷IPFI
至少符合1項宿主因素(附錄1),肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征(附錄2)及1項微生物學(xué)檢查依據(jù)(附錄3)。
四、擬診IPFI
至少符合1項宿主因素(附錄1),肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征(附錄2)。
的各自診斷標(biāo)準(zhǔn)可簡要概括為表1。
臨床處理程序與策略
一、IPFI的臨床處理程序
原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染,宿主可以沒有真菌感染的危險因素,臨床過程相對緩和,兇險程度較低,臨床處理要求盡可能在確診后選擇治療(確診治療)。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染,宿主存在比較明確的真菌感染高危因素,臨床過程急驟和兇險,需綜合分析和判斷,及時行擬診治療(經(jīng)驗治療)或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見圖1。
二、IPFI防治策略
1. 一般預(yù)防:有宿主因素特別是HSCT者,防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)。未發(fā)病時應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境(有條件時應(yīng)入住層流室),及時處理漏水、溢水,濕式清潔病房,不用布飾家具與地毯,不布置花卉與觀賞植物。當(dāng)院內(nèi)有建筑施工或患者離開保護(hù)性環(huán)境時,應(yīng)佩戴高保護(hù)性口罩。一旦有IPFI發(fā)病時應(yīng)加強監(jiān)測,評價和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境,消毒污染物包括房間墻壁,清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例,不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。
2. 靶向預(yù)防:當(dāng)艾滋病患者外周血CD4+<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時,應(yīng)用復(fù)方磺胺甲唑(SMZ-TMP)預(yù)防肺孢子菌肺炎。推薦方案:口服SMZ-TMP 2片(每片含SMZ 400 mg、TMP 80mg),1次/天。療程持續(xù)至外周血CD4+>200/μl后3個月。當(dāng)外周血CD4+<50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者,推薦口服SMZ-TMP 2片,1次/天,預(yù)防性用藥。于移植前2~3周開始服藥,至植入后6個月;若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者,預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。對實體器官移植受者,術(shù)后可用氟康唑100 mg/d,或伊曲康唑口服液200 mg/d,預(yù)防真菌感染,療程視病情而定。
3. 擬診治療:即通常所謂經(jīng)驗性治療, 應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物,參考附錄4。
4. 臨床診斷治療:亦稱先發(fā)治療(Pre-emptiveTherapy)。對有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測,包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng),或真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果,按臨床診斷IPFI,立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。
5. 確診治療:即靶向治療。針對真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。
常見IPFI的抗真菌治療
1. 支氣管-肺念珠菌病:白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑,參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B(或含脂制劑)、卡泊芬凈(中國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)其用于念珠菌治療)、伏立康唑。目前非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢,實驗室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應(yīng)而定,要求肺部病灶基本吸收方能停藥。
2. 侵襲性肺曲霉病:傳統(tǒng)治療為兩性霉素B(或含脂制劑)。但目前通常選用伊曲康唑治療,危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。
3. 肺隱球菌病:播散型肺隱球菌病或病變雖然局限,但宿主存在免疫損害時,推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療,療程8周至6個月,輕癥患者可用兩性霉素B或氟康唑400 mg, 1次/天,持續(xù)8~10周。不伴腦膜炎的非艾滋病患者可選擇伊曲康唑口服液400 mg/d,療程視病情適當(dāng)延長。
4. 肺毛霉病:目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶?？刂坪?/span>治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。對于肺部局限性病變者,如能承受手術(shù),可行外科手術(shù)治療。
5. 肺孢子菌肺炎:
(1)急性重癥患者(呼吸空氣時PaO2 ≤70mmHg):SMZ-TMP(按SMZ 75mg·kg-1·d-1+TMP 15mg·kg-1·d-1)靜脈滴注,分2次給藥,每次滴注6~8h,療程21d。SMZ-TMP給藥前15~30 min開始使用糖皮質(zhì)激素,可口服潑尼松40 mg 2次/d,連用5d,隨后40 mg/d連用5d,然后20 mg/d連用11d,或等效劑量靜脈激素制劑。另選方案為:潑尼松+克林霉素(600 mg,每8h靜滴1次)+伯氨喹(含基質(zhì))30 mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反應(yīng));或噴他脒4mg·kg-1·d-1 靜脈滴注×21d。
(2)非急性輕中癥患者(呼吸空氣時PaO2 >70mmHg): SMZ-TMP 2片,每8h 口服1次,連用21d;或氨苯砜100 mg每天1次頓服+ TMP 15mg/kg 分3次口服,連用21d。另選方案為:克林霉素300~450 mg、每6h 口服1次+伯氨喹(含基質(zhì))15 mg/d口服,連用21d。
附錄1
宿主因素:⑴外周血中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)> 10d;⑵體溫>38℃或<36℃,并伴有以下情況之一:①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少(>10d);②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療;③有侵襲性真菌感染病史;④患有艾滋病;⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征;⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上;⑦有慢性基礎(chǔ)疾病,或外傷、手術(shù)后長期住ICU,長期使用機械通氣,體內(nèi)留置導(dǎo)管,全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。
附錄2
臨床特征:主要特征:⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影,數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征,約10~15d后肺實變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征;⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥。次要特征:⑴肺部感染的癥狀和體征;(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影;(3)持續(xù)發(fā)熱96 h,經(jīng)積極的抗菌治療無效。
附錄3
微生物學(xué)檢查:⑴合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌);⑵支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)陽性;⑶合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性;⑷支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體;⑸血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(簡稱GM)(ELISA)檢測連續(xù)2次陽性;⑹血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖(G試驗)連續(xù)2次陽性;⑺血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性。
血液標(biāo)本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)有臨床意義,但不能用于早期診斷。血液標(biāo)本各種真菌PCR測定方法,包括二步法、巢式和實時PCR技術(shù),雖然靈敏度高,但容易污染,其臨床診斷價值有待進(jìn)一步研究。
附錄4
侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物簡述:
1. 兩性霉素B去氧膽酸鹽及其含脂制劑: 多烯類抗真菌劑,抗真菌譜包括除土曲霉及癬菌外的多數(shù)致病真菌。(1)適應(yīng)證:可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染。(2)藥代動力學(xué):幾乎不被腸道吸收,需要靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率高,可通過胎盤屏障,腦脊液的濃度低,血漿半衰期為24h,腎臟清除很慢。(3)用法與用量:靜脈給藥,0.5~1 mg/kg,開始先以1~5 mg(或0.02~0.10 mg/kg)給藥,視耐受情況每日或隔日增加5 mg。避光緩慢靜滴(不短于6h)。(4)注意事項:兩性霉素B 制劑具有嚴(yán)重的腎臟毒性,需對患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測,應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。另外,應(yīng)注意兩性霉素B在輸液中的反應(yīng),可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛、抗組胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素。
兩性霉素B含脂制劑:目前有3種制劑,包括兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(ABLC)、兩性霉素B膽固醇復(fù)合體(ABCC)[亦稱兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)]和兩性霉素B脂質(zhì)體(L-AmB),因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織,減少了在腎組織的濃度,故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低。(1)適應(yīng)證:IFI的經(jīng)驗及確診治療;無法耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽的患者;腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。(2)藥代動力學(xué):非線性動力學(xué),易在肝臟及脾臟中濃集,腎臟中則較少蓄積,清除半衰期為100~150 h。(3)用法與用量:推薦劑量ABLC為5 mg/kg, ABCD為3~4 mg/kg, L-AmB為3~5 mg/kg。亦主張從低劑量開始逐漸增量,緩慢滴注,如耐受性良好,滴注時間可縮短至1~2h。各種制劑的具體使用要求參見說明書。(4)注意事項:該藥腎毒性顯著降低,輸液反應(yīng)也大大減少,但仍需監(jiān)測肝、腎功能。
2.伊曲康唑: 三唑類抗真菌劑,抗真菌譜包括曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌,對鐮刀霉活性較低,對接合菌感染無效。(1)適應(yīng)證:曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診、臨床診斷及擬診IFI的治療(靜脈注射劑和口服液序貫使用);曲霉和念珠菌感染的預(yù)防治療(口服液)。(2)藥代動力學(xué):采用β-環(huán)糊精技術(shù)的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。蛋白結(jié)合率為99%。血漿半衰期為20~30h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高2~3倍,腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛代謝,代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄,其中羥基伊曲康唑具有與伊曲康唑同等的抗真菌活性。(3)用法與用量:IFI確診、臨床診斷和擬診患者的治療:第1~2天:200 mg,靜滴,每天2次;第3~14天:200 mg,靜滴,每天1次,輸注時間不得少于1h;之后序貫使用口服液,200 mg,每天2次,直至癥狀改善及影像學(xué)上病灶基本吸收。IFI的預(yù)防治療:口服液每天5 mg/kg,療程一般為2~4周。(4)注意事項:長期治療時應(yīng)注意對肝功能的監(jiān)護(hù),應(yīng)避免與其他肝毒性藥物合用?？赡艽嬖谒幬镏g相互作用,詳見說明書。
3. 氟胞嘧啶:氟胞嘧啶類化合物,屬抑菌劑。對隱球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用,其他真菌則多耐藥。(1)適應(yīng)證:敏感念珠菌和隱球菌所致的嚴(yán)重感染。單獨應(yīng)用易導(dǎo)致耐藥,多與兩性霉素B聯(lián)合使用。(2)藥代動力學(xué):口服生物利用度78%~90%,達(dá)峰時間2 h。血清蛋白結(jié)合率低。藥物廣泛分布于各器官組織,腦脊液濃度可達(dá)血液濃度的50%~100%。清除半衰期2.4~4.8 h,90%以上以原形自尿中排出。(3)用法與用量:每天100~150 mg/kg, 口服分4次,靜滴分2~4次給藥。成人一般每次2.5 g,滴速4~10 ml/min。腎功能不全者需減量。(4)注意事項:監(jiān)測血液和肝臟不良反應(yīng)。嚴(yán)重腎功能不全及對本品過敏者禁用,妊娠婦女慎用,哺乳婦女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜與骨髓抑制藥物同時使用。
4.氟康唑: 三唑類抗真菌劑,抗真菌譜包括念珠菌屬(主要為白念珠菌,對光滑念珠菌的活性逐步降低,對克柔念珠菌幾乎無活性)和隱球菌屬,對曲霉感染無效。(1)適應(yīng)證:非粒細(xì)胞減少者的深部念珠菌病;艾滋病患者的急性隱球菌性腦膜炎;侵襲性念珠菌病的預(yù)防。(2)藥代動力學(xué):口服迅速吸收,進(jìn)食對藥物吸收無影響。蛋白結(jié)合率低,易穿透血腦屏障。腎臟清除,血漿半衰期為20~30h,血中藥物可經(jīng)透析清除。(3)用法與用量:侵襲性念珠菌病:200~400 mg/d,若氟康唑治療5d后,患者仍不能退熱,或出現(xiàn)其他癥狀,則應(yīng)換用伊曲康唑等其他藥物(表2)。念珠菌病的預(yù)防:50~400 mg/d,療程不宜超過3周。(4)注意事項:最常見的不良事件來自胃腸道,長期治療者亦需監(jiān)測肝功能,可能存在藥物相互作用(詳見說明書)。
5.伏立康唑: 三唑類抗真菌劑,抗真菌譜包括念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌,對接合菌(毛霉、根霉)無活性。(1)適應(yīng)證:免疫抑制患者的嚴(yán)重真菌感染,如侵襲性曲霉病、氟康唑耐藥念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉感染等。(2)藥代動力學(xué):呈非線性藥代動力學(xué),蛋白結(jié)合率為58%,組織分布容積為4.6 L/kg。代謝受基因多態(tài)性調(diào)控,因而在亞洲人群中的藥代動力學(xué)參數(shù)差異較大;經(jīng)靜脈給予3 mg/kg,清除半衰期為6~9h。(3)用法與用量:負(fù)荷劑量:靜脈給予6 mg/kg,每12h 1次,連用2次。輸注速率不得超過每小時3 mg/kg,在1~2h內(nèi)輸完。維持劑量:靜脈給予4 mg/kg,每12 h 1次。治療不耐受者將維持劑量降至3 mg/kg,每12 h 1次。(4)注意事項:中至重度腎功能不全患者不得經(jīng)靜脈給藥。患者在用藥后發(fā)生短暫視覺障礙的比例可達(dá)30%?？赡艽嬖谒幬镩g相互作用,詳見說明書。
6.卡泊芬凈: 棘白菌素類抗真菌劑,抗真菌譜包括多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬,對肺孢子菌有抗菌活性,但目前臨床資料尚少。對新生隱球菌和鐮刀霉屬、毛霉等無活性。(1)適應(yīng)證:侵襲性曲霉病。(2)藥代動力學(xué):血藥濃度與劑量呈等比例增長,蛋白結(jié)合率>96%,組織分布以肝臟為高。經(jīng)肝臟及腎臟排泄,腦脊液中幾乎不能檢出,清除半衰期為40~50h。(3)用法與用量:侵襲性曲霉病:第1天70 mg/d,之后50 mg/d,輸注時間不得少于1h,療程依病情而定。(4)注意事項:嚴(yán)重肝功能受損者應(yīng)避免用藥,可能存在藥物間相互作用,詳見說明書。
