健康長壽是人類永恒的話題。無論身處何地，每個人都希望自己可以長命百歲。古往今來，無論是王侯將相、達官貴人，還是貧民百姓，無不向往長生不老，多少世世代代的偉人也都在追求健康長壽的秘密，嘗試各種方法延年益壽。而長壽的秘密，一直猶如人類未解之謎一般，令人頭緒萬千，卻又百思不得其解。
隨著醫(yī)學的進步，人類的壽命確實越來越高，我們可以活得更長壽。自20世紀50年代以來，全球平均壽命以約每十年3歲以上的速度增長，大多數(shù)地區(qū)的平均壽命自2000年以來都有所增長。截至2015年，全球大多數(shù)人預(yù)期壽命達到71.4歲。由于世界人口的老齡化，在未來幾十年里，衰老相關(guān)疾病的經(jīng)濟負擔將迅速飆升。所以，我們大家更希望健康的活著，而不是在疾病的困擾下度過后半生，那樣才是真正的健康長壽。于是，科學家們在“l(fā)ifespan（壽命）”的基礎(chǔ)上提出了一個“healthspan”的概念。所謂“healthspan”，就是指在人的一生當中，他們通常保持健康狀態(tài)，而且遠離嚴重的或慢性疾病的生存壽命，我們就翻譯為“健康壽命”吧。 據(jù)估計，人們的健康預(yù)期壽命為63.1歲。雖然各國的健康預(yù)期壽命不盡相同，但平均而言，健康預(yù)期壽命比預(yù)期壽命短11.7%，這意味著對許多人來說，他們的晚年生活將在疾病中度過。
腸道菌群研究表明，腸道細菌與長壽之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系。人類和動物在衰老過程中，腸道菌群的多樣性會逐漸降低，有益微生物逐漸減少，而一些有害菌在個體衰老過程中逐漸取代有益菌占據(jù)主導地位。2017年4月，來自德國馬普衰老生物學研究所的科研人員在《自然》雜志發(fā)表的一項研究引起了軒然大波，老年魚類在攝入年輕魚類的糞便后，壽命有所延長，運動能力也有所提高，表明糞便與糞便中的微生物能讓老年魚類活得更久。
腸道細菌產(chǎn)生的吲哚可以延長動物的健康壽命
2017年8月，一篇發(fā)表在《美國科學院院刊》上的研究中，來自美國亞特蘭大埃默里大學醫(yī)學院的研究人員仔細研究了一類叫做吲哚的化合物，發(fā)現(xiàn)它們可以延長動物的健康壽命。吲哚是自然界中發(fā)現(xiàn)的一系列化合物，它存在于一些花中，比如茉莉花、桔子花等等，它也在人類和動物的糞便中被發(fā)現(xiàn)。一些吲哚的衍生物，比如吲哚-3-甲醇可以在花椰菜、甘藍、卷心菜和其它十字花科蔬菜中被發(fā)現(xiàn)。同時，吲哚也可以在腸道中由許多腸道細菌分解色氨酸所產(chǎn)生。
研究人員在線蟲到小鼠等一系列生物有機體中研究了吲哚對健康壽命的影響。該團隊以前的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚可以使得小鼠對于感染和其它形式的生理應(yīng)激更具抵抗力，而吲哚的產(chǎn)生受到腸道細菌大腸桿菌的調(diào)節(jié)。在本研究中，研究人員給秀麗隱桿線蟲飼喂大腸桿菌，這些線蟲中一組可以正常的產(chǎn)生吲哚，而另一組經(jīng)過基因改造不能正常的產(chǎn)生吲哚。研究人員同時也在小鼠中進行了實驗，首先使用抗生素破壞小鼠的腸道菌群，然后給其中一組小鼠重新接種大腸桿菌，而另一組接種那些不能產(chǎn)生吲哚的細菌。研究發(fā)現(xiàn)吲哚的產(chǎn)生并不能顯著提高動物的壽命，但是可以提高健康壽命的期限，也就是說吲哚雖然不能讓動物活得更長壽，但是可以讓動物活得更健康。
隨著時間的推移，與那些不能產(chǎn)生吲哚的線蟲相比，那些能夠產(chǎn)生吲哚的衰老的線蟲在15日齡后仍充滿活力，而且它們明顯具有更強的吞咽能力，對熱應(yīng)激也具有更強的抵抗力。而通常情況下，由于衰老，秀麗隱桿線蟲在15日齡后所有這些能力都會受損。同時，秀麗隱桿線蟲通常在5日齡后停止繁殖。然而，那些能夠產(chǎn)生吲哚的線蟲在大約12日齡時仍具有生育力，表明吲哚讓線蟲的生育能力延長了一倍多。
在小鼠身上也觀察到同樣的現(xiàn)象，腸道細菌產(chǎn)生的吲哚可以使28月齡的老年小鼠仍保持年輕的活力和維持健康的體重和活動性。吲哚似乎也可以延長年輕小鼠的壽命，吲哚可以讓暴露于致命輻射下的小鼠活得更久。
吲哚是一個非常古老的信使分子，它促進細菌之間的相互交流、幫助細菌與宿主之間的溝通、維持宿主免疫系統(tǒng)的正常穩(wěn)態(tài)。因此，吲哚能夠幫助我們維持健康活力也就不足為奇了。腸道細菌產(chǎn)生的吲哚使得老年動物看起來更加年輕，這可能為使人活得更加健康、更加長壽提供新思路。照顧好我們的腸道菌群，或許才是我們健康長壽的真正秘訣。
60歲的年齡30歲的腸道：健康腸道助力健康老齡化
諾貝爾獎獲得者梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）不僅因為其在細胞吞噬作用研究中的成就，還因為其將腸道細菌和發(fā)酵食品的攝入與健康和長壽聯(lián)系起來。我們發(fā)現(xiàn)在身體的不同部位，特別是腸道中存在大量的微生物，并表明它們可以影響我們的健康，因此研究人員開始尋找健康衰老的方法。許多研究對整個生命周期腸道菌群的發(fā)育進行了調(diào)查，一些基于小樣本的研究表明腸道菌群隨著時間的推移而發(fā)生變化。在一項對728對雙胞胎女性進行的研究發(fā)現(xiàn)了一些與身體衰弱相關(guān)的細菌，包括長真桿菌（Eubacterium dolichum）和緩慢愛格士氏菌（Eggerthella lenta）豐度較高，而普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）豐度較低。因為身體衰弱與早期死亡風險的增加密切相關(guān)，所以了解隨著年齡的增長腸道菌群的變化特征非常重要?？偟膩碚f，一致的共識是，腸道菌群的多樣性隨著年齡的增長而下降，然而這是否與健康的衰老有關(guān)是有爭議的，以及在不同的人群中正常的菌群究竟是什么樣的仍不清楚。
一項對314名健康中國受試者的研究表明，種族和生活方式對腸道菌群的總體結(jié)構(gòu)具有顯著的影響。研究人員推測，腸道菌群在生命早期就已經(jīng)被刻上烙印并且與長壽相關(guān)。2017年10月，一項由中國江蘇鎮(zhèn)江天益健康科學研究院和加拿大西安大略大學勞森健康研究所的研究人員共同合作完成的新研究對1000多位年齡在3-100歲之間的非常健康的個體的腸道菌群進行了橫向比較，結(jié)果發(fā)表在《mSphere》雜志上。
所有受試者都是根據(jù)“極度健康”的標準選擇的，這些包括：無論是他們自己或是他們的家庭成員都沒有任何疾病報道；不吸煙、不飲酒、沒有喜怒無常，在參與研究前的三個月內(nèi)沒有服用過任何藥物或抗生素；沒有重大的心血管代謝、胃腸道或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的家族史。
該研究與其它研究相比取得了一些令人意外的結(jié)果。首先，健康老年人的腸道菌群總體結(jié)構(gòu)與幾十歲的年輕人相似；其次，研究人員僅僅在20歲以下的人群中發(fā)現(xiàn)了腸道菌群組成的差異；第三，30到100歲之間的人群腸道菌群的差異很小；第四、男性的腸道菌群組成似乎比女性更多變。總之，這一研究結(jié)果表明，從橫向比較來說，健康老年人的腸道菌群與同一人群中的健康年輕人差異不大。
健康的腸道和健康的衰老之間仍然存在著一種強大而不可否認的關(guān)聯(lián)。如果你的健康狀況非常好，即使你90歲，你的腸道菌群與30歲的健康年輕人也沒有什么不同。這表明，隨著年齡的增長，保持腸道菌群的多樣性是健康衰老的一個主要生物標記，就像低膽固醇水平是機體健康的循環(huán)系統(tǒng)的生物標記物一樣。
雖然并不清楚這是健康衰老的原因還是結(jié)果，但是研究表明如果老年人的腸道菌群不在正常范圍內(nèi)時，將其腸道菌群重置為30歲時的狀況可能有助于促進健康。通過健康的生活方式調(diào)整腸道菌群的組成或?qū)⒂兄诶淆g化與健康同行，助力全球健康老齡化。
腸道菌群不平衡可能是導致許多衰老相關(guān)疾病的罪魁禍首
老年人中隨著腸道菌群的變化，免疫力開始下降。眾所周知，老年人更容易受到感染，而且接種疫苗的效果也較差。此外，老年人促炎癥和抗炎癥之間出現(xiàn)不平衡，導致全身處于慢性低級炎癥狀態(tài)。衰老相關(guān)的慢性炎癥，被稱為炎性衰老（inflammaging），可能導致老年癡呆、中風和心血管疾病等常見衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。嚙齒類動物和非人靈長類動物的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，腸道通透性增加，會增加腸道細菌及其產(chǎn)物的易位而導致炎癥發(fā)生。
那么，衰老相關(guān)的腸道菌群變化是否與炎性衰老有關(guān)呢？炎性衰老到底是導致腸道菌群改變的原因還是腸道菌群改變導致的結(jié)果呢？最近，一項發(fā)表在《Frontiers in Immunology》雜志上的研究中，研究人員將年輕小鼠或老年小鼠的腸道細菌移植到年輕的無菌小鼠中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年小鼠的腸道細菌可以誘導年輕的無菌小鼠表現(xiàn)出炎性衰老的一些典型特征。與此相關(guān)的微生物包括阿克曼氏菌屬細菌、TM7細菌和變形菌綱細菌。老年小鼠的腸道細菌導致年輕的無菌小鼠血液中TLR2免疫刺激的細菌組分數(shù)量增加，它們可能促進炎癥的增加和增強T細胞分化。
老年小鼠的腸道細菌移植到年輕的無菌小鼠中可以誘導T細胞分化、B細胞發(fā)育和模式識別受體對微生物的識別等的差異調(diào)節(jié)。TNF-α在移植老年小鼠腸道細菌的無菌小鼠中也明顯上調(diào)。TNF-α具有促炎癥的作用，在炎癥性腸病的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而抗TNF-α藥物通常在臨床上被用于治療這種疾病。同時，TNF-α也會增加腸道上皮的通透性。衰老相關(guān)的炎癥就依賴于微生物和TNF-α。
Toll樣受體（TLR）可以識別來源于微生物的具有保守結(jié)構(gòu)的分子。移植老年小鼠腸道細菌的無菌小鼠的血清激活TLR2受體的能力增加，而且具有增加TLR4刺激的趨勢，這說明血液中細菌組分的水平增加。相似的機制也可以導致2型糖尿病和代謝綜合征。高脂飲食可以改變腸道菌群組成，增加腸道通透性；腸道通透性增加使得腸道中的細菌及細菌組分進入血液到達遠端位點，誘導低度炎癥以及胰島素抵抗。嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）是一種降解黏蛋白的細菌，它可以通過增強腸道屏障功能逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導的代謝紊亂。本研究中，老年小鼠腸道中阿克曼氏菌的豐度明顯較低，在以前的研究中也同樣觀察到老年人腸道中阿克曼氏菌的減少。移植老年小鼠腸道細菌的無菌小鼠的阿克曼氏菌的豐度也較低。因此，受體小鼠中阿克曼氏菌的缺乏可能與腸道通透性的增加和炎癥性細菌組分向血液循環(huán)的易位有關(guān)。
移植四周后，移植老年小鼠腸道細菌的無菌受體小鼠腸道中擁有更多的TM7細菌和變形菌綱的細菌，變形菌綱細菌的差異至少部分是由于脫硫弧菌屬細菌的豐度明顯較低有關(guān)。脫硫弧菌和TM7細菌被證明與腸道屏障功能破壞有關(guān)；同時，TM7細菌和變形菌也可導致腸道炎癥，因為這些細菌與炎癥性腸病的發(fā)病有關(guān)。
老年個體腸道菌群組成的改變至少在一定程度上可以導致衰老過程中的慢性低度炎癥狀態(tài)。這種慢性炎癥又與幾乎所有衰老相關(guān)的健康問題密切相關(guān)，比如中風、癡呆和心血管疾病等等。因此，腸道菌群不平衡可能是導致許多衰老相關(guān)疾病的罪魁禍首。通過改變飲食或補充益生菌和益生元來維持健康的腸道菌群或許能夠幫助預(yù)防炎性衰老，進而幫助我們預(yù)防幾乎所有衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。
長壽的秘訣在腸道和腸道微生物，益生菌或許就有用
關(guān)于衰老的理論很多，但是沒有一個理論能夠完全解釋衰老過程。衰老很可能是由于遺傳、表觀遺傳和隨機環(huán)境事件隨著時間的推移導致?lián)p害累積所造成的。代謝途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫衰老和氧化應(yīng)激積累都可以解釋各種衰老假說。在模式生物中，增加壽命最可靠的以及通過實驗驗證的方法就是熱量限制，這表明胃腸道中的營養(yǎng)吸收對長壽的重要性。
腸道菌群組成與健康衰老有關(guān)，富含益生菌和益生元的飲食有助于預(yù)防衰老相關(guān)的慢性疾病。由于疾病表現(xiàn)、藥物、飲食和環(huán)境暴露的差異，衰老個體的腸道菌群變化也具有高度的個體差異性。 一般來說，衰老個體的硬壁菌門細菌數(shù)量下降，擬桿菌門細菌數(shù)量增加，雙歧桿菌屬細菌數(shù)量減少，促炎癥變形菌門細菌數(shù)量升高，并伴隨著菌群總體多樣性的下降，而這與各種健康風險和身體衰弱有關(guān)。
果蠅的腸道菌群隨著年齡的增長而發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為致病性的γ-變形菌和腸球菌的不成比例的上升，這導致果蠅表現(xiàn)出衰老相關(guān)的免疫衰老和腸道屏障功能紊亂的積累。這些變化與在老年人群中觀察到的衰老相關(guān)的變化是類似的。果蠅的這種類似于哺乳動物的生命延續(xù)機制也使得果蠅成為研究益生菌療法對壽命和衰老的影響的良好模型。
2018年5月，來自加拿大麥吉爾大學的科學家們分別發(fā)表在《Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology》和《Scientific Reports》雜志上的兩項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種由三種益生菌和一種名為Triphala的草藥補充劑組成的合生元制劑，可能能夠幫助延緩果蠅衰老。
研究所使用的三種益生菌為植物乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌；而研究所使用的草藥補充劑三果寶（Triphala）是一種傳統(tǒng)的印度草藥配方，它是由印度醋栗（amalaki）、毗黎勒（bibhitaki）和訶梨勒（haritaki）三種植物的果實配制而成的，它們都是印度傳統(tǒng)醫(yī)學韋達養(yǎng)生學中常用的藥用植物。三果寶常被用來治療消化不良和便秘，它對于改善消化道的動力也有一定的作用。
研究人員長期以來一直對印度傳統(tǒng)醫(yī)學中的天然產(chǎn)品及其對神經(jīng)退行性疾病的影響非常感興趣，他們將三果寶與益生菌結(jié)合在一起使用希望看看它們合用時的生理效益是否比它們單獨使用時要更有效。
首先，研究人員發(fā)現(xiàn)在果蠅和一種模擬人體胃腸道的模型中，三果寶可以促進有益細菌的生長，同時抑制致病細菌的生長，在果蠅中也沒有表現(xiàn)出任何毒副作用，具有很好的益生元特性。益生菌與三果寶聯(lián)用可以促進老齡果蠅的腸道菌群發(fā)生有益變化，其引發(fā)的生物效應(yīng)比它們單獨使用時要好得多。
同時，研究人員發(fā)現(xiàn)由益生菌和三果寶組成的這種合生元制劑能夠使果蠅的壽命延長60％，保護它們免于各種衰老相關(guān)的慢性疾病。當研究人員給果蠅飼喂這種合生元制劑時，果蠅壽命可長達66天，比不飼喂這種合生元制劑的果蠅壽命延長26天。這種合生元制劑不僅可以通過控制胰島素抵抗和能量調(diào)節(jié)途徑緩解代謝壓力，還可以改善炎癥、氧化應(yīng)激水平的升高以及線粒體復(fù)合物完整性的喪失。
總結(jié)
隨著年齡的增長，身體應(yīng)對環(huán)境壓力的能力變得越來越低，導致大量生理平衡的破壞，包括炎癥、氧化應(yīng)激、代謝功能紊亂和線粒體損傷。我們不可能通過單一的治療或飲食解決方案來治療日益增多的衰老相關(guān)的慢性疾病。
年輕動物的腸道菌群移植到老年動物體內(nèi)可以延長其壽命，而將老年動物的菌群移植到年輕動物體內(nèi)則會增加衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。同時，如果健康狀況非常好，即使你90歲，你的腸道菌群與30歲的健康年輕人也沒有什么不同。這表明，隨著年齡的增長，保持腸道菌群的多樣性是健康衰老的一個主要生物標記；通過健康的生活方式調(diào)整腸道菌群的組成或?qū)⒂兄诶淆g化與健康同行，助力全球健康老齡化。
通過使用益生菌和益生元補充劑維持健康的腸道菌群可通過同時影響衰老的幾乎所有主要觸發(fā)因素來延緩慢性疾病的發(fā)生并促進長壽。當然，益生菌與三果寶組成的合生元制劑對人類的影響可能不會像果蠅中發(fā)現(xiàn)的這么大，但是結(jié)果肯定表明，補充這種合生元制劑會促進健康長壽。腸道菌群對幾乎所有關(guān)鍵的衰老風險因素的作用，使其成為對抗神經(jīng)退行性病變、糖尿病、肥胖癥、心血管疾病和其它衰老相關(guān)的慢性疾病的強有力的工具。
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