▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

近日，《自然》子刊Nature Medicine公布了一項(xiàng)溶瘤病毒2期臨床試驗(yàn)的亮眼成果！手術(shù)前接受溶瘤病毒與化療的組合治療后，更多三陰性乳腺癌（TNBC）患者手術(shù)切除組織中的癌細(xì)胞消失，且近90%患者在手術(shù)進(jìn)行后的兩年沒(méi)有疾病復(fù)發(fā)。這對(duì)于罹患素來(lái)缺乏有效治療方案并以“最具侵略性”乳腺癌著稱(chēng)的TNBC患者而言，無(wú)疑是一項(xiàng)振奮人心的好消息。

T-VEC（商品名：Imlygic）是一款由安進(jìn)（Amgen）研發(fā)、首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用以局部注射治療黑色素瘤的病毒療法。這類(lèi)溶瘤病毒療法打擊腫瘤的直接手段，便是通過(guò)感染癌細(xì)胞后在里面進(jìn)行大量復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞破裂死亡。這種抗腫瘤方式對(duì)于健康細(xì)胞的影響不大，這是因?yàn)榻】导?xì)胞具有正常的抗病毒抵御機(jī)制，因此可以通過(guò)啟動(dòng)干擾素（IFN）反應(yīng)來(lái)對(duì)抗病毒。癌細(xì)胞通常缺乏這種機(jī)制，因此病毒能夠在其中無(wú)限制地繁殖。而科學(xué)家也刻意對(duì)構(gòu)成T-VEC的1型單純皰疹病毒（HSV）進(jìn)行修飾，使其對(duì)干擾素的作用更為敏感，以此來(lái)降低對(duì)健康細(xì)胞的影響。

過(guò)去的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TNBC患者腫瘤內(nèi)含有較多浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞時(shí)，患者對(duì)于化療作為新輔助療法的應(yīng)答性較好。由于溶瘤病毒具有募集免疫細(xì)胞至腫瘤的能力，因此研究人員便思考是否化療與溶瘤病毒療法組合可以改善TNBC患者的治療。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，共招募了37位II、III期的TNBC患者，在接受手術(shù)移除腫瘤之前，他們皆進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12周的化療，并在同時(shí)接受了數(shù)次T-VEC病毒注射至其腫瘤內(nèi)。研究人員在第6周時(shí)采集病患腫瘤活檢組織并在手術(shù)后取下其腫瘤進(jìn)行分析。所有患者在手術(shù)完成后持續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)療法治療。

當(dāng)研究人員對(duì)活檢組織進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，有許多殺傷T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤內(nèi)，這是T-VEC病毒作用的標(biāo)志。此外，有45.9%接受T-VEC與化療組合療法的患者在完成治療時(shí)，其腫瘤中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)活的癌細(xì)胞。這項(xiàng)數(shù)值在過(guò)去僅接受化療的患者身上僅約15-30%。而有達(dá)89%接受組合療法的患者，在兩年后沒(méi)有疾病復(fù)發(fā)。而以往僅接受化療新輔助治療的患者這一數(shù)值只有60%?，F(xiàn)今TNBC的標(biāo)準(zhǔn)療法是化療與PD-1抑制劑Keytruda構(gòu)成的組合療法，接受此療法TNBC患者的三年無(wú)復(fù)發(fā)率約為84%?！叭绻囼?yàn)中患者的無(wú)復(fù)發(fā)率能夠維持的話(huà)，這項(xiàng)溶瘤病毒組合療法將可媲美現(xiàn)今的Keytruda標(biāo)準(zhǔn)療法。”論文的第一與通訊作者，莫菲特癌癥中心乳腺癌醫(yī)學(xué)專(zhuān)家Hatem Soliman博士說(shuō)道。

這項(xiàng)試驗(yàn)于2017年5月啟動(dòng)，在當(dāng)時(shí)Keytruda尚未成為T(mén)NBC的標(biāo)準(zhǔn)療法，因此研究人員并未將Keytruda納入試驗(yàn)設(shè)計(jì)。由于溶瘤病毒激發(fā)患者產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制與Keytruda迥異，因此這兩類(lèi)免疫療法的合并將可能產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)而更有效地治療患者。值得一提的是，限制病患使用Keytruda這類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的主要因素，在于此藥物激活的免疫細(xì)胞也可能攻擊患者的健康細(xì)胞。而由于溶瘤病毒激發(fā)免疫反應(yīng)是基于不同的機(jī)制，因此不會(huì)產(chǎn)生這類(lèi)自身免疫毒性反應(yīng)。這讓醫(yī)生有機(jī)會(huì)通過(guò)使用兩者的組合療法，降低化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用量，進(jìn)而在達(dá)到同樣治療效果的同時(shí)，降低在患者身上的副作用。因此這項(xiàng)研究提供了未來(lái)TNBC患者進(jìn)行溶瘤病毒-化學(xué)免疫療法的理論基礎(chǔ)。

北卡羅來(lái)納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的乳腺癌專(zhuān)家Yara Abdou博士在給行業(yè)媒體STAT的郵件當(dāng)中指出，這項(xiàng)試驗(yàn)是TNBC治療領(lǐng)域急需的一項(xiàng)進(jìn)展。“免疫療法是TNBC治療領(lǐng)域上一項(xiàng)重要的突破，然而患者所產(chǎn)生的免疫相關(guān)毒性限制了這項(xiàng)療法的益處。因此在我們降低對(duì)化療依賴(lài)性的同時(shí)，亦急需優(yōu)化現(xiàn)有的免疫療法?！盇bdou博士說(shuō)道。

雖然這項(xiàng)試驗(yàn)展現(xiàn)了溶瘤病毒療法在TNBC治療上的潛力，然而值得注意的是，這是一項(xiàng)沒(méi)有對(duì)照組的單臂試驗(yàn)，因此試驗(yàn)結(jié)果仍需通過(guò)大型的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。此外，過(guò)去的臨床2期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)T-VEC單藥療法對(duì)治療乳腺癌并不具益處，且T-VEC與Keytruda的組合在一項(xiàng)大型、治療黑色素瘤的臨床3期試驗(yàn)中也未獲得預(yù)期的療效。雖然在改善TNBC患者預(yù)后的路上仍長(zhǎng)途漫漫，但這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)疑地指出TNBC免疫療法改善的潛在方向。讓我們期待研究人員能夠早日獲得突破性的試驗(yàn)結(jié)果，造福更多TNBC甚至其他種類(lèi)的癌癥患者。