早在1922年，德國生理學家、諾貝爾獎獲得者Otto Warburg就提出，癌細胞可以以非常高的速率消耗葡萄糖，這是近100年來開發(fā)和完善的癌癥代謝的經(jīng)典理論。然而最近的一項來自范德堡大學的最新研究則認為，癌細胞本身并不是罪魁禍首，這顛覆了這個百年來被人們奉為圭臬的理論。近日，美國范德堡大學Kimryn Rathmell研究團隊在《Nature》雜志發(fā)表了題為“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”的文章，這項研究表明高速消耗葡萄糖的罪魁禍首并非癌細胞，而是腫瘤組織中的非癌細胞——巨噬細胞等免疫細胞！瓦博格效應（Warburg effect）是指腫瘤細胞即使在有氧情況下也不利用線粒體氧化磷酸化產(chǎn)能，轉(zhuǎn)而利用有氧糖酵。它代表著腫瘤細胞對葡萄糖利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的轉(zhuǎn)變，被認為是腫瘤的一大特征。瓦博格效應內(nèi)在機制十分復雜，雖近年來的研究提出并證實了相應的一些調(diào)控機制，但依然還有很多疑問亟待解決。因此，研究瓦博格效應中關(guān)鍵的調(diào)控點有助于揭示腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的機制，為腫瘤的靶向性治療提供很好的方向和策略。瓦博格效應（Warburg effect）通路
該研究使用PET示蹤劑來定位測量TME中特定細胞亞群對葡萄糖和谷氨酰胺的訪問和攝取。在腫瘤微環(huán)境中，葡萄糖的攝取可以通過FDG（18F-fluorodeoxyglucose）的正電子放射斷層造影技術(shù)對腫瘤細胞以及治療的響應進行監(jiān)測。
研究小組使用了兩種不同的PET示蹤劑，分別用于追蹤葡萄糖與谷氨酰胺，在一系列腫瘤細胞模型中（包括結(jié)直腸癌、腎癌和乳腺癌細胞），均發(fā)現(xiàn)髓系免疫細胞（主要是巨噬細胞）對葡萄糖的攝取量最高，其次是T細胞和腫瘤細胞，而腫瘤細胞對谷氨酰胺的攝取量最高。研究團隊認為，這是一種普遍現(xiàn)象，并在多種腫瘤類型中同樣存在。該研究對人類腎癌細胞以及小鼠的皮下MC38腫瘤的軟組織間質(zhì)液中的營養(yǎng)物質(zhì)進行檢測發(fā)現(xiàn)葡萄糖、谷氨酰胺和乳酸在腫瘤微環(huán)境中的濃度與匹配的健康腎組織或血漿中水平類似。但正常細胞與腫瘤細胞的葡萄糖與谷氨酰胺的代謝水平則存在顯著差異。研究者還通過CD45+標記物將腫瘤微環(huán)境中的細胞主要分為CD45-的腫瘤細胞和CD45+的免疫細胞，發(fā)現(xiàn)免疫細胞能夠消耗更多葡萄糖。免疫組化與FDG實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD45+免疫細胞的空間分布并無顯著差異。這表明細胞營養(yǎng)物質(zhì)的攝取差異并不是由免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中存在特異性的空間所致。研究通過進一步對CD45+通過流式細胞分析，分離得到了CD11B+標記的髓系細胞與其他的CD45+的細胞相比，髓系細胞攝取的葡萄糖水平最高。而且在B細胞和T細胞缺陷的小鼠中CD11B+標記的髓系細胞仍然表現(xiàn)出很高的葡萄糖攝取能力，這表明髓系細胞葡萄糖高攝取效率并不通過適應性免疫。文章指出，此前已有研究表明，哺乳動物中mTORC1支持機體的合成代謝和營養(yǎng)吸收。mTOR（雷帕霉素受體蛋白）主要的研究集中在哺乳動物。與人類透明細胞腎細胞癌和小鼠MC38和CT26腫瘤中的其他腫瘤細胞亞群相比，mTORC1通路在腫瘤骨髓細胞中具有更高水平的磷酸化核糖體蛋白（pS6）活性。
因此，研究者進一步研究mTORC1信號通路是否參與到了腫瘤微環(huán)境葡萄糖的攝取，通過對小鼠MC38腫瘤進行雷帕霉素處理后檢測腫瘤細胞亞群攝取營養(yǎng)物質(zhì)的能力，雷帕霉素是經(jīng)典的mTOR的抑制劑，能夠同時抑制住通路中兩個大塊頭mTORC1和mTORC2的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯示雷帕霉素處理會下調(diào)pS6水平以及T細胞浸潤性癥。這表明，mTORC1信號通路參與了腫瘤微環(huán)境代謝。mTORC1信號通路，CELL
最近的研究也表明，抑制TME谷氨酰胺新陳代謝可以削弱癌細胞的生長，同時增加抗腫瘤免疫力。進一步研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺的攝取和代謝能積極抑制葡萄糖的代謝，當谷氨酰胺受到限制時，腫瘤浸潤細胞能進入并能夠顯著增加葡萄糖的攝取，因此可以認為，不同腫瘤細胞亞群的細胞內(nèi)在程序決定了腫瘤微環(huán)境對葡萄糖和谷氨酰胺的攝取。一直以來，我們都認為是癌細胞吞噬了所有葡萄糖，因此，免疫細胞無法獲取足夠的葡萄糖，也無法發(fā)揮作用。而我們的數(shù)據(jù)表明營養(yǎng)供給并沒有受限。相反，細胞按程序消耗某些營養(yǎng)素，并且在細胞之間營養(yǎng)分配，即癌細胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫細胞吸收葡萄糖。這項研究揭示了腫瘤微環(huán)境內(nèi)不同細胞群的營養(yǎng)攝取程序，這將有助于研究人員了解不同患者對癌癥治療的反應，并推動開發(fā)新的抗癌療法和用于癌癥診斷與檢測成像的新策略。[1] Reinfeld, B.I, et al., Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature . 2021. DOI：10.1038/s41586-021-03442.BioT Forum (百T講壇）是由普略醫(yī)學研究院協(xié)辦的公益性轉(zhuǎn)化醫(yī)學直播講壇，聚焦納米醫(yī)藥技術(shù)（納米載體技術(shù)，納米晶體技術(shù)，納米疫苗技術(shù)等），致力于打造線上和線下科研資源整合互動的新型合作模式，促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究多學科多技術(shù)團隊進行統(tǒng)合綜效，傳播知識，激發(fā)和加速我國納米醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新。在百T講壇，您可以發(fā)揮自己專業(yè)所長，進行科學知識的交流和思想的傳承，提升科研領(lǐng)域與大眾知名度；可以鏈接專業(yè)領(lǐng)域各基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學PI團隊，快速匹配到資源互補的科研合作伙伴；可以分享自己的科研思想或成就，與跨學科的科研工作者進行思想和智慧的交匯和融合。百T講壇激勵所有講壇參與者一起以“引領(lǐng)醫(yī)學研究，提升人類健康”，“攻克重大疾病”為愿景和使命，走向轉(zhuǎn)化醫(yī)學高速發(fā)展的另一個輝煌十年！
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