阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，患者通常會出現(xiàn)以記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱為主的癥狀，并伴有情緒調(diào)節(jié)障礙以及運(yùn)動能力喪失，極大地影響個(gè)人、家庭乃至社會的發(fā)展。 目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茲海默癥的患病率也在不斷上升，預(yù)計(jì)到2050年，阿爾茲海默癥患者將增加至1.5億以上。 2021年4月22日，美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome 的研究論文。 研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種試驗(yàn)性藥物，能夠通過激活大腦神經(jīng)元中分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA），清除tau蛋白，逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默癥小鼠模型的關(guān)鍵癥狀。
在1990年代，Ana Maria Cuervo 博士發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞中存在一種自我清潔過程，即分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA），是具有特殊模體的胞質(zhì)蛋白被分子伴侶識別后，與溶酶體膜上的特殊受體——溶酶體相關(guān)膜蛋白Lamp2A結(jié)合，進(jìn)入溶酶體被降解的過程。 隨著年齡的增長，分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）的效率會降低，從而導(dǎo)致有害蛋白質(zhì)堆積成不溶性團(tuán)塊，具有損害細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。 實(shí)際上，阿爾茨海默癥和所有其他神經(jīng)退行性疾病的共同特征就是患者大腦中存在有毒性蛋白質(zhì)的聚集體。 Ana Maria Cuervo 博士領(lǐng)導(dǎo)的這篇 Cell 論文的研究首先揭示了分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）與阿爾茨海默癥之間的動態(tài)相互作用，神經(jīng)元中CMA受損導(dǎo)致了阿爾茨海默癥，反之亦然。這表明，提高CMA的藥物可能為治療神經(jīng)退行性疾病提供希望。 建立聯(lián)系 研究團(tuán)隊(duì)首先研究了分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）受損是否有助于阿爾茨海默癥。 為此，研究團(tuán)隊(duì)對小鼠進(jìn)行了基因改造，使其具有缺乏CMA的興奮性大腦神經(jīng)元。試驗(yàn)結(jié)果表明，腦細(xì)胞中缺乏CMA足以引起短期記憶喪失，行走障礙以及在阿爾茨海默癥動物模型中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的其他問題。此外，CMA受損會嚴(yán)重破壞蛋白穩(wěn)態(tài)，即細(xì)胞調(diào)節(jié)其所含蛋白質(zhì)的能力。 Ana Maria Cuervo 博士懷疑反過來也成立，也就是早期阿爾茲海默癥也會反過來促進(jìn)CMA受損。 研究團(tuán)隊(duì)研究了早期阿爾茨海默癥小鼠模型，在該模型中，小鼠大腦神經(jīng)元會產(chǎn)生異常tau蛋白，這些tau蛋白異常復(fù)制會聚集在一起，又稱有助于阿爾茨海默癥的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。 然后，研究團(tuán)隊(duì)專注于觀察小鼠模型的海馬神經(jīng)元內(nèi)的CMA活動，海馬神經(jīng)元對記憶和學(xué)習(xí)至關(guān)重要。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照動物相比，這些神經(jīng)元中的CMA活性顯著降低。 那么早期阿爾茲海默癥患者的大腦中發(fā)生了什么？是否阻礙了分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）？ 為了找到這些答案，研究團(tuán)隊(duì)對比了阿爾茲海默癥患者大腦神經(jīng)元和健康人大腦神經(jīng)元的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)，證實(shí)了早期阿爾茲海默癥患者大腦神經(jīng)元中CMA活性收到了一定程度的抑制，而到了晚期，大腦中CMA活性受到了更大程度的抑制。 Ana Maria Cuervo 博士表示，人們到七八十歲時(shí)，與年輕時(shí)相比，分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）活性通常下降了約30％，這對于大多數(shù)人來說影響不大，但是，如果他們出現(xiàn)了神經(jīng)退行性疾病，那將是對大腦神經(jīng)元的正常蛋白質(zhì)組成產(chǎn)生毀滅性影響。 上述研究表明，分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）的活性下降與阿爾茨海默癥的病理學(xué)相互作用，通過協(xié)同作用，大大促進(jìn)了疾病的發(fā)展。 扭轉(zhuǎn)乾坤 在分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）中，伴侶蛋白與細(xì)胞中受損或有缺陷的蛋白質(zhì)結(jié)合，分子伴侶將其運(yùn)送至細(xì)胞的溶酶體中進(jìn)行消化并回收廢物。為了成功地將其運(yùn)入溶酶體，伴侶蛋白必須首先將其“?？俊痹?strong>LAMP2A蛋白質(zhì)受體上，該受體位于溶酶體表面。
Ana Maria Cuervo 博士 Ana Maria Cuervo 博士、Evripidis Gavathiotis 博士，與 Life Biosciences 公司合作，成立了 Selphagy Therapeutics公司，該公司目前正在開發(fā)論文中的這個(gè)名為CA的藥物及其相關(guān)化合物，用于治療阿爾茨海默癥和其他神經(jīng)退行性疾病。 論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00379-2
