目前炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病機(jī)制未完全明確，雖有越來(lái)越多的生物制劑問(wèn)世，但其治療仍存在難點(diǎn)，有時(shí)無(wú)法得到令人滿意的療效。在臨床實(shí)踐中，當(dāng)常規(guī)治療收效不佳時(shí)，將幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療IBD不失為一種重要的治療策略，但藥物聯(lián)合治療提高療效的同時(shí)可能會(huì)增加感染及腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)。因此應(yīng)用聯(lián)合治療時(shí)需結(jié)合患者的疾病類型、病情程度、病變范圍、高危因素既往用藥情況，對(duì)治療方案進(jìn)行技巧性地選擇和甄別必不可少。
目前IBD的發(fā)病機(jī)制未完全明確，雖有越來(lái)越多的生物制劑問(wèn)世，但其治療仍存在難點(diǎn)，有時(shí)無(wú)法得到令人滿意的療效。目前來(lái)看，多數(shù)研究將目光投向新藥的研發(fā)，而關(guān)于建立聯(lián)合治療方案的研究則缺乏深度。在臨床實(shí)踐中，當(dāng)常規(guī)治療收效不佳時(shí)，將幾種一線藥物聯(lián)合應(yīng)用治療IBD不失為一種重要的治療策略，但藥物聯(lián)合治療提高療效的同時(shí)可能會(huì)增加藥物相關(guān)不良風(fēng)險(xiǎn)。
一
與5-氨基水楊酸聯(lián)合的治療策略
5-氨基水楊酸（5-ASA） 是IBD治療中的局部作用藥物，可經(jīng)口或經(jīng)直腸給藥，到達(dá)炎癥腸段發(fā)揮抗炎作用。本類藥物常用于輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的誘導(dǎo)和維持緩解治療。在廣泛潰瘍性結(jié)腸炎中，經(jīng)口和經(jīng)直腸聯(lián)合給藥在療效上優(yōu)于單一口服給藥。聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)用5-ASA的總劑量與同等劑量單一口服給藥是否具有相同的療效還存在爭(zhēng)論。然而，5-ASA口服給藥>6 g/d時(shí)，一些全身性不良反應(yīng)，如腎臟損害的發(fā)生率會(huì)增加。最常與5-ASA聯(lián)合應(yīng)用的藥物是皮質(zhì)類固醇，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)( RCT) 表明，5-ASA聯(lián)合皮質(zhì)類固醇的療效并未優(yōu)于皮質(zhì)類固醇單藥治療，這一聯(lián)合治療方式缺乏有效臨床證據(jù)的支撐。臨床實(shí)踐中需要以5-ASA替代皮質(zhì)類固醇時(shí)，適當(dāng)縮減兩藥重疊使用的時(shí)間是切實(shí)可行的。
二
與硫嘌呤類藥物( 硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤)
聯(lián)合的治療策略硫嘌呤類藥物進(jìn)入人體后，需經(jīng)過(guò)復(fù)雜的代謝途徑才能轉(zhuǎn)化為具有生物活性的硫鳥(niǎo)嘌呤，而這一代謝過(guò)程中產(chǎn)生的另一些代謝產(chǎn)物卻會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制、肝毒性等不良反應(yīng)。別嘌醇是一種黃化酶抑制劑，常用于痛風(fēng)的治療; 它可以影響硫嘌呤類藥物的代謝，增加活性代謝產(chǎn)物硫鳥(niǎo)嘌呤的生成，降低了肝毒性，而骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。臨床研究已經(jīng)闡明了這種聯(lián)合治療的優(yōu)越性，但要注意兩者聯(lián)用時(shí)劑量的調(diào)整及密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。
在臨床實(shí)踐中有時(shí)會(huì)將5-ASA與硫嘌呤類藥物聯(lián)合應(yīng)用。但兩項(xiàng)基于潰瘍性結(jié)腸炎維持緩解的研究（分別為回顧性和前瞻性的）均未發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合治療方案所能帶來(lái)的好處，且可能會(huì)使骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)略有增加?？紤]到硫嘌呤類藥物的療效延遲，在短期內(nèi)加用皮質(zhì)類固醇的做法被廣泛運(yùn)用且行之有效，一項(xiàng)研究表明，活動(dòng)期克羅恩病患者通過(guò)硫唑嘌呤聯(lián)合大劑量潑尼松龍治療達(dá)到快速緩解。對(duì)于中重度或難治性克羅恩病患者聯(lián)合生物制劑治療的方式將得到廣泛認(rèn)可。
三
與腫瘤壞死因子α 拮抗劑聯(lián)合的治療策略
對(duì)于活動(dòng)期克羅恩病患者，英夫利西單抗（IFX）聯(lián)合硫唑嘌呤治療遠(yuǎn)比IFX單藥治療有效。而對(duì)于活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者來(lái)說(shuō)，這一聯(lián)合方案的療效稍顯不足。一項(xiàng)Meta分析針對(duì)阿達(dá)木單抗聯(lián)合硫嘌呤類藥物的療效進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，雖然很多亞組分析證明了該藥物組合在IBD治療上的優(yōu)越性，然而總體來(lái)說(shuō)，應(yīng)用阿達(dá)木單抗單藥治療與聯(lián)合用藥之間并無(wú)顯著差異。腫瘤壞死因子α（TNFα）拮抗劑與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)在于一定程度上避免藥物在體內(nèi)與腫瘤壞死因子抗原抗體發(fā)生一系列的抗原抗體反應(yīng)而造成療效損失，這些抗原抗體反應(yīng)可能也與TNFα拮抗劑造成的骨髓抑制和皮膚損害相關(guān)。
四
其他聯(lián)合治療策略
一項(xiàng)旨在研究IFX聯(lián)合甲氨蝶呤( MTX) 對(duì)克羅恩病療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，這一聯(lián)合方案在療效上并無(wú)優(yōu)越性。另一項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用TNFα拮抗劑聯(lián)合MTX維持潰瘍性結(jié)腸炎臨床緩解的大型回顧性隊(duì)列研究表明，加用TNFα拮抗劑時(shí)，較低劑量的MTX(＞12.5 mg /周) 可以更加有效的維持臨床緩解。也有研究聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和TNFα拮抗劑治療IBD。有報(bào)道稱這一方法成功控制了一例難治性重癥潰瘍性結(jié)腸炎。在克羅恩病合并肛瘺的病例中，類似的治療方案亦有應(yīng)用，但并未進(jìn)行正式的RCT研究。除了成熟的聯(lián)合治療方案，更多新的方案亦在探索之中。有報(bào)道應(yīng)用阿達(dá)木單抗聯(lián)合單采吸附去除中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的療法治療重度難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者收效良好。
五
聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)
毋庸置疑，對(duì)于IBD患者來(lái)說(shuō)，聯(lián)合藥物治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高于單藥治療。明確不良反應(yīng) 的種類和發(fā)生率仍然非常重要。特別是要關(guān)注聯(lián)合治療發(fā)生感染性疾病與惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來(lái)自梅奧診所的早期研究表明，免疫抑制劑的使用增加造成感染性疾病的發(fā)病率不斷升高，最多見(jiàn)于TNFα拮抗劑、硫嘌呤類、皮質(zhì)類固醇三藥聯(lián)合方案，且已在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與回顧性隊(duì)列研究中得到證實(shí)。在相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中，淋巴瘤是目前關(guān)注的重點(diǎn)。已經(jīng)明確的高危腫瘤不是非霍奇金淋巴瘤，而是霍奇金淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤。誠(chéng)然，T細(xì)胞淋巴瘤十分罕見(jiàn)，但考慮到其預(yù)后極差，理應(yīng)被我們格外重視。在FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)記錄的91名、以及來(lái)自MEDLINE文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)的另外9名T細(xì)胞淋巴瘤患者中，68%為接受了TNFα拮抗劑聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案。
一項(xiàng)關(guān)于TNFα拮抗劑療法安全性的綜述認(rèn)為，因?yàn)門NFα拮抗劑與不同的免疫抑制劑隨機(jī)組成治療方案，故很難評(píng)估TNF-α拮抗劑的治療風(fēng)險(xiǎn)（感染、惡性腫瘤、死亡）。基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，TNFα拮抗劑聯(lián)合免疫抑制劑的方案與嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率升高之間并無(wú)相關(guān)性。也有一些研究認(rèn)為，個(gè)別治療風(fēng)險(xiǎn)，如機(jī)會(huì)性感染和不同的惡性腫瘤（ T細(xì)胞淋巴瘤、黑色素瘤）更多見(jiàn)于接受隨機(jī)聯(lián)合治療的病例。
總之，聯(lián)合治療對(duì)于IBD患者，尤其是難治性患者提供了一條新的可選擇治療途徑。聯(lián)合治療可能增加不良反應(yīng)和相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此應(yīng)用聯(lián)合治療時(shí)需結(jié)合患者的疾病類型、病情程度、病變范圍、高危因素、既往用藥情況，對(duì)治療方案進(jìn)行技巧性地選擇和甄別必不可少。
參考文獻(xiàn)：李志，葛文松. 炎癥性腸病藥物聯(lián)合治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn). 中華消化病與影像雜志. 2019.9(5):193-194.
作者：李志1，葛文松2
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