理想的篩查方法必須滿足疾病進(jìn)展各個(gè)階段的臨床需求，找到臨床獲益最大化和篩查相關(guān)損害最小化的平衡點(diǎn)。
日前，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)婦產(chǎn)科年會(huì)期間，中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)（CSCCP）主席魏麗惠教授，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)候任主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)副主任委員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院謝幸教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院耿力教授、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院?jiǎn)淘撇ń淌?、廣東省人民醫(yī)院梅平教授與眾多婦科腫瘤領(lǐng)域?qū)＜夜餐接懥藢m頸癌防治的最新指南、學(xué)術(shù)進(jìn)展與臨床應(yīng)用。
謝幸教授表示：“宮頸癌是危害中國(guó)婦女健康的重大疾病之一，其死亡率逐年上升，且有年輕化的趨勢(shì)。篩查是宮頸癌防治的關(guān)鍵手段。但由于我國(guó)人口眾多、各地區(qū)醫(yī)療發(fā)展水平尚不均衡，較難實(shí)施統(tǒng)一完善的宮頸癌篩查診療計(jì)劃，漏診、誤診、過(guò)度診治和隨訪不足等現(xiàn)象仍較為普遍。理想的篩查方法必須滿足疾病進(jìn)展各個(gè)階段的臨床需求，找到臨床獲益最大化和篩查相關(guān)損害最小化的平衡點(diǎn)。”
高危型HPV基因檢測(cè)用于一線初篩，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)更高的人群
宮頸癌篩查旨在通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療癌前病變和早期宮頸癌，降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。近年來(lái)，在宮頸癌篩查策略中，高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測(cè)愈來(lái)愈受到關(guān)注。
“根據(jù)大量循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，相較傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)篩查方法，HPV基因檢測(cè)能對(duì)浸潤(rùn)癌的預(yù)防提供更多保護(hù)，具有客觀、快速、敏感性高、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，有助于減少婦科和細(xì)胞學(xué)醫(yī)師的工作量，提高我國(guó)尤其是資源貧乏地區(qū)的宮頸癌篩查水平。” 耿力教授指出，“需要注意的是，根據(jù)目前世界各國(guó)應(yīng)用HPV疫苗的現(xiàn)狀及大量臨床研究結(jié)果，以及WHO關(guān)于HPV疫苗的立場(chǎng)文件，HPV疫苗的上市并不意味著未來(lái)就不需要宮頸癌篩查，今后幾十年內(nèi)仍將主要靠篩查來(lái)預(yù)防宮頸癌。因此，建立適合我國(guó)國(guó)情的宮頸癌篩查指南和管理規(guī)范是宮頸癌防治臨床工作的迫切需要?！?br>
一項(xiàng)對(duì)2004-2006年全國(guó)的1,244例宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，不同地區(qū)的宮頸癌都以感染HPV 16和18兩種基因型為主，感染率占到80%以上[1]。感染HPV 16/18的女性，近期和遠(yuǎn)期進(jìn)展為高度宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它型別HPV陽(yáng)性，因此在HPV初篩和聯(lián)合細(xì)胞學(xué)雙篩的策略中，HPV 16/18分型是分流轉(zhuǎn)診陰道鏡的重要依據(jù)，幫助發(fā)現(xiàn)宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)更高的人群，同時(shí)減少不必要的陰道鏡轉(zhuǎn)診，大大節(jié)約醫(yī)療資源，減少患者不必要的心理負(fù)擔(dān)與恐慌。
2015年初，婦科腫瘤協(xié)會(huì)（SGO）和美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)（ASCCP）聯(lián)合發(fā)布《高危型人乳頭狀瘤病毒檢測(cè)（hrHPV）作為初篩方法用于宮頸癌篩查：過(guò)渡期臨床指導(dǎo)》：推薦hrHPV初篩起始年齡為25歲，若初篩陰性，再次篩查間隔為3年；HPV 16/18型陽(yáng)性者，有高度的病變風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)立即轉(zhuǎn)陰道鏡；而HPV 16和18型之外的其它12種高危HPV陽(yáng)性者，應(yīng)結(jié)合細(xì)胞學(xué)進(jìn)一步分流。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的可以應(yīng)用于一線宮頸癌初篩的檢測(cè)只有羅氏診斷cobas?高危型HPV基因檢測(cè)，其采用榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）、擴(kuò)增和檢測(cè)技術(shù)，是目前僅有的獲得FDA、歐洲統(tǒng)一（CE）認(rèn)證、中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)在檢測(cè)HPV 14種高危型的同時(shí)進(jìn)行HPV 16/18分型的HPV基因檢測(cè)方法。
2015年11月我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局就HPV作為篩查方法制定了“人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型、試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則”，進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)應(yīng)用于宮頸癌篩查中的HPV檢測(cè)方法，能用于宮頸癌篩查的HPV方法需要以宮頸癌前病變?yōu)榻K點(diǎn)目標(biāo)的大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。
細(xì)胞學(xué)雙染檢測(cè)優(yōu)化患者分流管理
喬云波教授強(qiáng)調(diào)：“HPV基因檢測(cè)特異性較低會(huì)造成較高的陰道鏡轉(zhuǎn)診，所以，必須對(duì)HPV陽(yáng)性患者先進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分流，以免引起患者過(guò)度心理負(fù)擔(dān)及不必要的侵入性檢查。細(xì)胞學(xué)檢測(cè)在宮頸癌篩查中發(fā)揮了重要作用，但仍存在敏感性低、假陰性風(fēng)險(xiǎn)等諸多局限性，無(wú)法滿足臨床需求。p16/Ki-67為區(qū)分潛在高級(jí)別病變提供了客觀的檢測(cè)指標(biāo)，是唯一可以確認(rèn)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化性感染的生物標(biāo)志物。該檢測(cè)獨(dú)立于形態(tài)學(xué)，結(jié)果客觀，能夠顯著提高細(xì)胞學(xué)診斷的準(zhǔn)確性?！睂?duì)于特殊人群，如25歲以下的年輕女性、孕期、絕經(jīng)期和術(shù)后復(fù)查患者的細(xì)胞學(xué)檢查，有很好的輔助作用。
p16是在人染色體9p21中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)直接參與細(xì)胞周期調(diào)控的抑癌基因，對(duì)于正常細(xì)胞的HPV一過(guò)性感染，免疫組化檢測(cè)不能檢測(cè)到p16表達(dá)；而當(dāng)形成HPV轉(zhuǎn)化性感染時(shí)，抑癌基因失活，導(dǎo)致致癌基因E6和E7過(guò)表達(dá)，細(xì)胞無(wú)限制增殖，從而引起p16過(guò)度表達(dá)。而Ki-67則指示細(xì)胞增殖，在生理機(jī)能正常的細(xì)胞中，p16和Ki-67的表達(dá)相互拮抗，不會(huì)同時(shí)表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞中同時(shí)檢測(cè)出p16和Ki-67陽(yáng)性時(shí)，強(qiáng)烈提示患者處于高級(jí)別宮頸癌前病變。
2015版Besthesda（The Besthesda System for Reporting Cervical Cytology）指南推薦免疫細(xì)胞化學(xué)輔助細(xì)胞學(xué)診斷。指南指出，p16/ki-67 雙染與細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的特異性相當(dāng)，且具有更高的靈敏性。
CINtec? PLUS p16/Ki-67免疫細(xì)胞化學(xué)雙染檢測(cè)能夠同時(shí)檢測(cè)出HPV持續(xù)感染后過(guò)度表達(dá)的p16和Ki-67，能更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)潛在的高級(jí)別病變患者，提高宮頸癌前病變檢出率，幫助對(duì)HPV檢測(cè)篩選出的高危人群進(jìn)行進(jìn)一步精準(zhǔn)的分流管理，不僅減輕了病理醫(yī)生的工作強(qiáng)度，降低患者漏診率，同時(shí)也顯著降低了陰道鏡的轉(zhuǎn)診率，減少了不必要的過(guò)度診斷。
前瞻性PALMS研究和宮頸癌篩查臨床試驗(yàn)ATHENA研究的充分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，相比傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)，CINtec? PLUS檢測(cè)可以實(shí)現(xiàn)使用最少檢測(cè)數(shù)、檢出最多CIN2+病變，可用于ASC-US的分流檢測(cè)、LSIL的分流檢測(cè)、高危型HPV陽(yáng)性的分流檢測(cè)。
新型組織學(xué)檢測(cè)提高診斷準(zhǔn)確性、鎖定癌變
2012年，美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）和美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（ASCCP）聯(lián)合發(fā)布的下生殖道HPV感染相關(guān)性的鱗狀病變的命名計(jì)劃（LAST）指南最終認(rèn)定，p16是唯一有足夠的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其可用于宮頸癌前病變?cè)\斷的生物標(biāo)志物，使用特定克隆號(hào)（E6H4）的p16INK4a抗體是全球唯一獲得IVD認(rèn)證的p16INK4a抗體。LAST指南推薦了四種對(duì)p16進(jìn)行檢測(cè)的建議：鑒別是HSIL還是類似非腫瘤性病變時(shí)；把握不定的CIN2診斷時(shí)；不同閱片人意見(jiàn)不一致時(shí)；細(xì)胞學(xué)或是HPV檢測(cè)有高危病變的可能性，但組織學(xué)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯病變時(shí)。
梅平教授指出：“陰道鏡活檢組織學(xué)診斷是宮頸癌確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但傳統(tǒng)方法僅依靠主觀形態(tài)判斷、缺乏客觀標(biāo)記，存在準(zhǔn)確性低、一致性差等不足。CINtec? p16組織學(xué)檢測(cè)結(jié)合形態(tài)學(xué)診斷，當(dāng)病理學(xué)家之間的意見(jiàn)不一致時(shí)可提高病理醫(yī)師診斷的準(zhǔn)確性，更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)高級(jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)，可用于鑒別HSIL與非腫瘤性病變（鱗化、萎縮、修復(fù)）、有疑問(wèn)的HSIL、CIN1預(yù)后應(yīng)用、CIN 2處理的指引?！?br>
cobas? 高危型HPV基因檢測(cè)、CINtec? PLUS細(xì)胞學(xué)檢測(cè)以及CINtec? p16 組織學(xué)檢測(cè)，能夠靈敏、準(zhǔn)確地為宮頸癌早期診斷、危險(xiǎn)分層與治療管理提供完整的解決方案，為患者帶來(lái)全程獲益，符合現(xiàn)行各大指南推薦的篩查路徑，滿足臨床診療需求。
參考文獻(xiàn)
[1] Chen w et al. HPV type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1705-13.
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