? 黃峻
撰寫 | 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 黃峻
從對藥物的作用機(jī)制和藥效學(xué)研究，到主要以大鼠為對象的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，直至Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的人體臨床研究，這是一個(gè)漫長和耗資昂貴的過程。其中關(guān)鍵的臨門一腳，要數(shù)大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized control trial，RCT）。后者誕生于20世紀(jì)80年代，為臨床醫(yī)學(xué)從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)的華麗轉(zhuǎn)變開辟了道路，但也使新藥上市和干預(yù)靶點(diǎn)的確定增添了難度。近半個(gè)世紀(jì)心力衰竭藥物治療的發(fā)展之路，讓我們見證了干預(yù)靶點(diǎn)的一次次評估，目睹了無數(shù)的失敗與失望，也產(chǎn)生過令人震撼的成功和由此帶來的重大突破，新的靶點(diǎn)的產(chǎn)生促進(jìn)了心力衰竭治療的進(jìn)步。
干預(yù)靶點(diǎn)的選擇失敗是一種常態(tài)
20世紀(jì)50～70年代心力衰竭被認(rèn)為是心肌收縮乏力和血流動(dòng)力學(xué)障礙所致。針對這一靶點(diǎn)，采用了“強(qiáng)心”“利尿”和“擴(kuò)血管”藥物，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果讓人失望。地高辛未能證實(shí)具有降低病死率和改善預(yù)后的作用，只能降低因心力衰竭導(dǎo)致的再住院率（DIG試驗(yàn)）；已經(jīng)應(yīng)用的患者不宜停用，否則會加重癥狀，從而增加再住院率和病死率（RADIANCE試驗(yàn)）。其他正性肌力藥物如口服磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)（PROMISE試驗(yàn)）或β受體激動(dòng)劑異布帕胺（ibopamine）均可能增加心力衰竭患者的死亡率。血管擴(kuò)張劑如肼屈嗪、硝酸酯類和鈣拮抗劑等，雖然在藥理學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的擴(kuò)張血管和顯著降低心臟前后負(fù)荷的作用，但RCT表明此類藥僅有減輕心力衰竭癥狀的短期效應(yīng)，而長期的預(yù)后影響是中性的（如使用氨氯地平開展的PRAISEⅠ、Ⅱ試驗(yàn)等）；而且，此類藥物所致的神經(jīng)內(nèi)分泌激活作用對心力衰竭的病理生理過程及心力衰竭的發(fā)展有不利的影響，可促進(jìn)心肌重構(gòu)和心力衰竭的進(jìn)展。臨床上這些曾經(jīng)獲得青睞的心力衰竭干預(yù)靶點(diǎn)不得不被放棄。
心力衰竭的傳統(tǒng)干預(yù)靶點(diǎn)終于得到確認(rèn)
20世紀(jì)80年代中期以來，心力衰竭的藥物治療漸入佳境。用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）治療的藥物主要有5大類，即利尿劑、阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）藥物、阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)的β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑（我國僅有螺內(nèi)酯）和單純降低心率的藥物伊伐布雷定。其中，阻斷RAAS藥物有3種，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和兼具阻斷RAAS和增加利鈉肽作用的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦。這5大類7種藥物主要針對3個(gè)干預(yù)靶點(diǎn)：（1）抑制過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（主要是RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)），即應(yīng)用“金三角”（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑、β受體阻滯劑和螺內(nèi)酯）；（2）容量負(fù)荷管理，即應(yīng)用利尿劑，包括常規(guī)的襻利尿劑、噻嗪類利尿劑，以及新型利尿劑托伐普坦，以消除液體潴留；（3）心率管理，即應(yīng)用伊伐布雷定和β受體阻滯劑使心率降低達(dá)標(biāo)。
RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活成為干預(yù)的靶點(diǎn)。這是因?yàn)樾牧λソ甙l(fā)生和發(fā)展的主要機(jī)制是心肌重構(gòu)。后者自發(fā)性進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力來自神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，因而阻滯RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)成為主要干預(yù)靶點(diǎn)，其相關(guān)的RCT陸續(xù)完成并取得驚人的成功，證實(shí)這兩大類藥物不僅延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，還能降低心力衰竭患者的死亡率，其中β受體阻滯劑還能發(fā)揮降低心臟性猝死的有益作用。這兩類藥的心力衰竭治療基石地位得到充分肯定。醛固酮拮抗劑的臨床研究亦均證實(shí)可在利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心血管死亡率，尤其是心源性猝死的顯著降低深受重視。
心率管理成為心力衰竭干預(yù)的靶點(diǎn)。這一認(rèn)識源于2010年發(fā)布的SHIFT研究的陽性結(jié)果。該試驗(yàn)不僅證實(shí)伊伐布雷定對慢性HFrEF患者改善預(yù)后有益，而且也是首次證實(shí)，單純降低心率可以轉(zhuǎn)化為顯著降低心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的臨床效應(yīng)。中國亞組數(shù)據(jù)分析也得到同樣的、甚至更好的結(jié)果。這一研究結(jié)果給心力衰竭治療傳遞了一個(gè)極其重要的新信息：心率增快不僅是心力衰竭危險(xiǎn)的標(biāo)志物，也是心力衰竭發(fā)展的危險(xiǎn)因素，即促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展和各種相關(guān)不良事件發(fā)生的原因之一，使伴竇性心律的心力衰竭患者靜息心率降低達(dá)標(biāo)，應(yīng)成為不可或缺的基本治療舉措。
容量負(fù)荷管理成為干預(yù)靶點(diǎn)。這是有爭議的，但并不奇怪。迄今無證據(jù)表明，利尿劑可改善心力衰竭患者的預(yù)后。但又不能不承認(rèn)，利尿劑是歷史上第一種真正能夠改善心力衰竭癥狀的藥物。水鈉潴留是心力衰竭的基本特征，不僅加重心臟做功的負(fù)擔(dān)，而且會刺激和加重RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展和惡化。利尿劑消除水鈉潴留是心力衰竭治療主要和必不可少的舉措，尚無其他藥物可與之比肩。尤其是近幾年引入心力衰竭治療的新型利尿劑托伐普坦，不僅具有利水、不利鈉的獨(dú)特作用，使利尿劑能更好發(fā)揮作用，還可顯著減少不良反應(yīng)，適用于有利尿劑抵抗、低鈉血癥和伴腎功能損害的心力衰竭患者。
心力衰竭的新干預(yù)靶點(diǎn)已經(jīng)產(chǎn)生
2019年發(fā)表的DAPA-HF研究結(jié)果和今年公布的VICTORIA Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果已使心力衰竭干預(yù)新靶點(diǎn)閃亮登場。
改善心肌細(xì)胞代謝成為干預(yù)的新靶點(diǎn)。VICTORIA Ⅲ期試驗(yàn)為大樣本RCT。在標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化的心力衰竭治療基礎(chǔ)上，加用維拉西胍（vericiguat）。與安慰劑組相比，維拉西胍組主要復(fù)合終點(diǎn)心血管死亡或首次心力衰竭住院顯著降低10%（35.5%比38.5%，HR=0.90，95%CI：0.82～0.98，P=0.02），且因心力衰竭首次住院、心血管死亡、全因死亡和因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)均顯著降低。
維拉西胍是一類新藥，作用機(jī)制獨(dú)特。在生理狀態(tài)下環(huán)磷酸鳥苷途徑是心肌能量代謝和內(nèi)皮功能的主要調(diào)節(jié)機(jī)制。心力衰竭時(shí)伴發(fā)的炎癥和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致一氧化氮生物有效性降低，并減少了下游的環(huán)磷酸鳥苷合成。后者缺乏對冠狀動(dòng)脈微循環(huán)產(chǎn)生負(fù)面影響，并導(dǎo)致進(jìn)行性心肌損害。一氧化氮-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷通路的增強(qiáng)是慢性心力衰竭潛在的治療靶點(diǎn)。維拉西胍為口服鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，對HFrEF的良好療效首次在VICTORIA試驗(yàn)中得到證實(shí)，提示改善心肌代謝是心力衰竭干預(yù)的靶點(diǎn)，對未來心力衰竭的基礎(chǔ)與臨床研究，以及新藥研發(fā)具有重要意義。
降糖治療成為干預(yù)靶點(diǎn)，但僅限于新的一類降糖藥物即鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。該藥具有促進(jìn)葡萄糖經(jīng)腎排泄、降低血糖的作用，產(chǎn)生利尿效應(yīng)，可輕微降低血壓。此類藥在3項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)（DECLARE、CANVAS和EMPA-REG）中一致證實(shí)，可以降低有心血管危險(xiǎn)因素伴/或不伴心血管病患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的發(fā)生率，即對冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防均有益。其中還提示，很可能具有防止心力衰竭發(fā)生的有益作用。隨后進(jìn)行的DAPA-HF研究證實(shí)，達(dá)格列凈顯著降低伴或不伴糖尿病HFrEF人群的心血管死亡或心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)，分別為25%和27%，提示達(dá)格列凈適用于廣泛的心力衰竭人群。因此，我國《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》在全球首次推薦達(dá)格列凈用于慢性的HFrEF患者。未來將會繼續(xù)探索各種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對心力衰竭的有益作用是否具有類效應(yīng)，以及此類藥對射血分?jǐn)?shù)保存心力衰竭患者是否同樣有效。
編輯：邢辰
排版：劉凱
《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》2020年15期第14版
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