第四節(jié) 繼發(fā)性糖尿病
一、概述
（一）定義
繼發(fā)性
糖尿病是由于某些疾病過程限制胰島素的分泌或削弱胰島素的生理作用所引起的高血糖狀態(tài)，一般病因明確，患病率低。
（二）病因分類（表1－2－4－1）
1．胰島β細(xì)胞功能的遺傳缺陷
（1）肝細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（HNF） 4α缺陷（MODY 1）
（2）葡萄糖激酶缺陷（MODY 2）
（3）肝細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（HNF） 1α缺陷（MODY 3）
（4）胰島素啟動(dòng)子基因缺陷（IPF） 1缺陷（MODY 4）
（5）肝細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（HNF） 1β 缺陷（MODY 5）
（6）核轉(zhuǎn)錄因子D1基因突變NeuroD1（MODY6）
（7）線粒體DNA基因突變
（8）胰島素原/胰島素轉(zhuǎn)化障礙
2．胰島素作用的遺傳缺陷
（1）A型胰島素抵抗
（2）矮妖精綜合征
（3）Rabson-Mendenhall綜合征
（4）脂肪萎縮性糖尿病
3．胰腺外分泌疾病
（1）胰腺炎
（2）胰腺腫瘤
（3）胰腺囊性纖維化
（4）血色病
4．內(nèi)分泌疾病
（1）皮質(zhì)醇增多癥
（2） 嗜鉻細(xì)胞瘤
（3）胰高血糖素瘤
（4）生長(zhǎng)抑素瘤
（5）醛固酮瘤
（6）甲狀腺功能亢進(jìn)癥等
（7）肢端肥大癥
5.藥物誘導(dǎo)性糖尿病
β-腎上腺素能拮抗劑、腎上腺糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、鈣離子通道阻滯劑（主要如硝苯吡啶）、苯妥英鈉、戊雙瞇、滅鼠劑Vacor（N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素）α-干擾素等
6.感染
先天性風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒、柯薩奇病毒等
7.罕見的免疫介導(dǎo)型糖尿病
胰島素自身免疫綜合征、黑棘皮?、?、“Stiff Man”綜合征等
8.其它遺傳病伴糖尿病
Down’s綜合征、Friedreich共濟(jì)失調(diào)、Huntington舞蹈癥、Klinefelter綜合征、Lawrence Moon Beidel綜合征、肌強(qiáng)直性萎縮、卟啉病、Prader Willin綜合征、Turner綜合征、Wolfram綜合征等
表1－2－4－1 繼發(fā)性糖尿病的病因分類
二、診斷思路
（一）明確有無(wú)糖尿??；
（二）明確糖尿病的病因，確診為繼發(fā)性糖尿??；
（三）明確繼發(fā)性糖尿病及其原發(fā)病的嚴(yán)重程度。
三、治療原則
（一）針對(duì)高血糖的處理原則
1.糖尿病教育
2.自我血糖監(jiān)測(cè)
3.糖尿病飲食
4.合理體育鍛煉
5.胰島素治療
（二）積極治療原發(fā)病
1. 胰腺源性糖尿病
（1）胰腺炎
在美國(guó)及其他西方國(guó)家，因胰腺炎所致的繼發(fā)性糖尿病不足1％。而在熱帶地區(qū)，該患病率明顯升高。約50％的急性胰腺炎患者可出現(xiàn)一過性高血糖，對(duì)于慢性無(wú)痛性胰腺炎而言，近50％的患者在病程20年內(nèi)發(fā)展為繼發(fā)性糖尿病，約25％～30％者可合并糖耐量受損（Insulin Intolerance Test，IGT）。如發(fā)生纖維鈣化性胰腺炎，繼發(fā)性DM的比率可達(dá)80％～90％。
慢性胰腺炎因胰腺實(shí)質(zhì)反復(fù)或持續(xù)性炎癥病變，胰腺呈廣泛纖維化，引起胰腺外分泌部分及胰島缺血、胰島細(xì)胞萎縮，此可能是導(dǎo)致繼發(fā)性DM的關(guān)鍵原因。
實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血胰島素和C肽水平依胰腺外分泌疾病嚴(yán)重程度而出現(xiàn)平行受損。急性胰腺炎患者基礎(chǔ)或激發(fā)試驗(yàn)后血胰高糖素可升高，慢性胰腺炎者基礎(chǔ)血胰高糖素可正?；蛏撸葝u素低血糖試驗(yàn)則不被激發(fā)。對(duì)于某些伴有胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）缺乏的慢性胰腺炎，可表現(xiàn)出肝胰島素抵抗。
所有慢性胰腺炎患者都應(yīng)進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，必要時(shí)行糖耐量試驗(yàn)，做到早期診斷與控制糖尿病。早期患者予以磺脲類藥物雖然有效，但仍需用胰島素治療，以達(dá)到控制血糖和保護(hù)殘存胰島功能的目的。通常，胰腺炎引起的繼發(fā)性DM對(duì)胰島素敏感而有效。
（2）胰腺癌
糖尿病是胰腺癌的繼發(fā)癥狀或?yàn)橐认侔┑拇侔l(fā)因素尚不明確。有研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性為對(duì)照組的2倍，另有前瞻性調(diào)查亦發(fā)現(xiàn)，血糖水平與胰腺癌患病率正相關(guān)。糖尿病高血糖本身或代謝異常的眾多因素如高胰島素血癥、高血脂等是否成為胰腺癌的促發(fā)因素還有待證實(shí)。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分胰腺癌患者以糖尿病癥狀起病，血糖升高早于胰腺癌的主要癥狀如消瘦、腹痛、黃疸等出現(xiàn)之前。
胰腺癌者血糖波動(dòng)大，需選用胰島素治療。胰腺切除后患者需終身使用胰島素替代。
（3）胰腺纖維鈣化性糖尿病
該病為非酒精性慢性胰腺鈣化所致的糖尿病，具有家族聚集傾向。病理可表現(xiàn)為胰腺體積縮小，腺體萎縮和纖維化，伴有胰腺導(dǎo)管擴(kuò)張、變薄，胰總管可見多發(fā)性結(jié)石。
胰腺纖維鈣化性糖尿病高血糖狀態(tài)嚴(yán)重，血糖一般15mmol/L～20mmol/L。凡出現(xiàn)腹痛、胰腺結(jié)石伴有血糖升高的患者，應(yīng)考慮本病的可能。約80％的患者需要使用胰島素治療，少數(shù)患者磺脲類藥物有效。治療反應(yīng)與患者C肽水平有關(guān)，較少有胰島素抵抗存在。胰腺病變嚴(yán)重者考慮手術(shù)治療。
（4）胰腺囊性纖維化
囊性纖維化（Cystic fibrosis，CF）屬常染色體隱性遺傳性疾病，可導(dǎo)致慢性進(jìn)行性肺損傷和胰腺囊性纖維化，胰腺外分泌及內(nèi)分泌功能均可受損。目前發(fā)現(xiàn)，該病與囊性纖維跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR）基因突變有關(guān)。胰島病理顯示淀粉樣變，胰島β細(xì)胞體積縮小。約50％患者可出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病或IGT。
2. 內(nèi)分泌疾病所致糖尿病
（1）皮質(zhì)醇增多癥
皮質(zhì)醇增多癥是由于多種病因?qū)е履I上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素所致。糖皮質(zhì)激素是胰島素拮抗激素，對(duì)肝、脂肪、肌肉組織具有不同的作用。在肝臟，糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)脂肪分解，促進(jìn)肝糖異生。皮質(zhì)醇可誘導(dǎo)脂肪組織中甘油三脂分解，加速脂肪重分布。在肌肉組織中，葡萄糖利用率下降，細(xì)胞分解加速，形成大量氨基酸，后者作為糖異生原料，參與肝、腎組織糖異生。
約75％～80％的庫(kù)欣綜合征患者可出現(xiàn)糖耐量減低，但明顯糖尿病者僅占10％～15％，幾乎所有患者均伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗。此外，患者可表現(xiàn)為高血壓、水牛背、滿月臉、皮膚痤瘡、多血質(zhì)等糖皮質(zhì)激素增多的典型臨床表現(xiàn)。與皮質(zhì)醇增多有關(guān)的糖尿病一般無(wú)酮癥傾向，高皮質(zhì)醇血癥糾正后大部分糖尿病可治愈，部分患者可發(fā)展為永久性糖尿病。
（2）腎上腺皮質(zhì)功能減退性糖尿病
因自身免疫機(jī)制的存在，約10％的自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥合并糖尿病，主要為1型糖尿病，患者體內(nèi)可檢測(cè)到胰島細(xì)胞自身抗體的存在。糖尿病患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥后，胰島素的原劑量銳減，胰島素敏感性顯著增加，患者可出現(xiàn)低血糖。予以糖皮質(zhì)激素替代后，胰島素使用劑量恢復(fù)。
（3）巨人癥或肢端肥大癥合并糖尿病
巨人癥或肢端肥大癥伴有的高血糖癥是因垂體生長(zhǎng)激素（GrowthHormone，GH）瘤或分泌GH的細(xì)胞過度增生所致的內(nèi)分泌代謝紊亂癥狀。約60％～70％的GH瘤患者可出現(xiàn)糖耐量異常，發(fā)生糖尿病的比率約為10％～30％?；颊呖沙霈F(xiàn)明顯的高胰島素血癥及胰島素抵抗，肝臟及外周組織葡萄糖處理能力下降。
GH出現(xiàn)糖尿病者使用胰島素治療不敏感，胰島素劑量偏大。GH瘤根治后數(shù)周內(nèi)胰島素用量逐漸減少，血糖下降，高胰島素血癥亦隨之緩解。
（4）嗜鉻細(xì)胞瘤與糖尿病
70％嗜鉻細(xì)胞瘤患者伴有糖耐量異常。造成糖耐量異常的機(jī)制如下：1）α2-受體抑制胰島素的釋放；2）兒茶酚胺可促進(jìn)肝糖原、肌糖原分解加速，促進(jìn)糖異生；3）脂肪分解加速。出現(xiàn)糖尿病及酮癥酸中毒者少見。α受體阻滯劑酚妥拉明或苯芐氨可提高糖耐量，促進(jìn)胰島素分泌。手術(shù)切除瘤體，可使血糖在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)恢復(fù)。
（5）甲狀腺功能亢進(jìn)癥與糖尿病
甲狀腺功能起亢進(jìn)癥（甲亢）可導(dǎo)致糖、脂肪 、蛋白質(zhì)代謝的紊亂，包括蛋白質(zhì)和脂肪分解加速、糖原分解增加、糖異生增強(qiáng)以及酮體生成增加。甲亢患者胰島素清除率增加約40％，糖耐量異常的發(fā)生率約30％～50％。此外，Graves甲亢還可與1型DM伴發(fā)，酮癥酸中毒可能是1型DM合并甲亢的首發(fā)癥狀。在甲亢有效治療后，糖代謝紊亂好轉(zhuǎn)，胰島素需要量減少。
（6）胰高糖素瘤
胰高糖素瘤（glucagonoma）為分泌胰高糖素的胰島A細(xì)胞腫瘤，中年女性多見，常為惡性，少數(shù)為良性，早期可伴肝轉(zhuǎn)移。
1）臨床表現(xiàn)如下：①皮膚損害：表現(xiàn)為反復(fù)多部位對(duì)稱性壞死性游走紅斑，可發(fā)生在任何部位，多見于臀部、下腹、會(huì)陰、肢體遠(yuǎn)端、腹股溝、陰囊等。皮損由紅斑開始，隨后發(fā)展為水泡破裂，糜爛，滲出結(jié)痂；②血糖升高的表現(xiàn)：患者常有輕度糖尿病或糖耐量異常，可用飲食控制和口服降糖藥治療，少數(shù)需胰島素治療，無(wú)發(fā)生酮癥酸中毒傾向；③其他表現(xiàn)：可有惡心、舌炎、口角炎、靜脈血栓形成、體重減輕、貧血、精神紊亂（如抑郁癥）等。有些患者腹瀉明顯，這是由胰高糖素對(duì)小腸粘膜的分泌作用（減少水和電解質(zhì)的吸收，增加其分泌）所致；④血胰高糖素水平顯著升高，常超過1000ng/L；⑤影響學(xué)檢查 ：腹部B超、CT或MRI對(duì)腫瘤定位及發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶有幫助，選擇性腹腔動(dòng)脈造影對(duì)定位診斷幫助最大，是顯示胰腺腫瘤及肝轉(zhuǎn)移的最好方法。
2）治療：手術(shù)切除腫瘤是治療本病的根本方法。腫瘤一經(jīng)切除，血漿胰高糖素、血糖、氨基酸水平可完全恢復(fù)正常，皮損可在術(shù)后數(shù)日內(nèi)改善。偶爾腫瘤破壞胰腺的大部分，需大劑量胰島素治療糖尿病。
3. 藥物誘導(dǎo)性糖尿病（表1－2－4－2）
種類
胰島素分泌功能受損
胰島素作用受損
作用評(píng)價(jià)
噻嗪類
+
±
對(duì)2型DM血糖影響明顯；與β受體阻滯劑合用血糖受損更明顯
襻利尿劑
+
可能引起糖耐量異常
β-受體阻滯劑
+
+
影響糖耐量，可使2型DM血糖惡化
糖皮質(zhì)激素
－
+
高血糖出現(xiàn)與糖皮質(zhì)激素劑量相關(guān)
蛋白質(zhì)合成激素和雄激素
－
+
可能引起糖耐量異常
口服避孕藥
－
+
大劑量雌激素可引起高血糖
二氮嗪
+
+
短期注射可引起高血糖
環(huán)胞菌素
+
+
與糖皮質(zhì)激素合用可加重糖耐量受損
噴他脒
+
使用初期低血糖，數(shù)周后轉(zhuǎn)為高血糖
利福平
－
－
增加腸道葡萄糖吸收，輕度餐后高血糖
苯妥英鈉
+
－
破壞β細(xì)胞，引起高血糖
表1－2－4－2 影響糖耐量的藥物
（1）糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)高血糖與藥物使用劑量明顯相關(guān)。即使血糖正常的個(gè)體，給予強(qiáng)的松30mg/天，短時(shí)間內(nèi)即可出現(xiàn)血糖升高，血胰島素水平明顯增加。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素者，糖耐量受損的發(fā)生率為14％～28％。糖尿病患者使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，可加劇高血糖狀態(tài)，需適時(shí)調(diào)整降糖藥物或胰島素劑量，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖。
（2）利尿劑與β－腎上腺能受體阻滯劑
利尿劑如噻嗪類利尿劑或呋噻米可引起糖耐量異常和糖尿病，血糖受損程度亦是劑量相關(guān)性的，停藥后可逆，其機(jī)理未明，可能與胰島素抵抗有關(guān)，也可能與利尿劑過度排鉀，導(dǎo)致鉀通道異常，影響胰島素分泌有關(guān)。
β－腎上腺能受體阻滯劑可因增加肝糖原和肌糖原分解，刺激胰島素分泌，加重胰島素抵抗而使服藥患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，予以β－受體阻滯劑使用3年～6年，糖尿病危險(xiǎn)性上升28％。當(dāng)噻嗪類利尿劑與β－受體阻滯劑聯(lián)合使用時(shí)，糖耐量異常的發(fā)生率更為升高。因此，2型DM患者應(yīng)避免兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。
（3）其他藥物對(duì)血糖的影響
鎮(zhèn)靜類藥物：?jiǎn)岱群推渌f片類藥物可誘導(dǎo)人胰島可產(chǎn)生β內(nèi)啡肽和腦啡肽，后者能刺激胰高糖素的大量分泌，因而升高血糖。此外，長(zhǎng)期服用安定類藥物，DM危險(xiǎn)性亦明顯增加。
口服避孕藥：性激素影響糖代謝的機(jī)制與糖皮質(zhì)激素相似，也是通過受體后作用。長(zhǎng)期口服避孕藥的婦女血糖異常的可能性增加4％～35％，且存在劑量依賴性。1型DM育齡婦女可使用小劑量口服避孕藥，而對(duì)2型DM或有妊娠糖尿病病史者，不推薦使用避孕藥。
飲酒：中量以下飲酒者（1～3杯/天）可增加胰島素的敏感性，但長(zhǎng)期大量酗酒（＞3杯/天）可促使男性DM危險(xiǎn)性增加。
4. 先天性遺傳性疾病伴糖尿病
約50種先天性遺傳性疾病可伴有糖耐量異?；蚝喜⑻悄虿?，這些疾病包括Down’s綜合征、Klinefelter 綜合征，Turner 綜合征等。在機(jī)理上這些疾病伴發(fā)的血糖異常與胰島素分泌缺陷，或存在胰島素抵抗因素，如受體及受體后缺陷有關(guān)。
（1）線粒體性糖尿病
線粒體性糖尿病為線粒體基因突變致細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化障礙，引起糖代謝障礙性疾病。常見突變位點(diǎn)為線粒體 tRNALeu（UUR） 3243A→G突變，導(dǎo)致供能不足所致，尤其ATP 需要愈高的組織，如神經(jīng)、骨骼肌、心肌、視網(wǎng)膜、腎、胰島細(xì)胞內(nèi)線粒體基因突變， 易引起臨床表現(xiàn)。
本病的臨床特點(diǎn)多具異質(zhì)性，共同特點(diǎn)如下：1）均為母系遺傳，子代基因變異率有高于母代趨勢(shì)，故發(fā)病年齡可明顯早于母代；2）神經(jīng)性耳聾：60%以上的患者伴不同程度的聽力障礙呈高頻聽力損害，累及耳蝸，聽力受損程度不等。耳聾可發(fā)生在糖尿病之前或之后，通常是雙側(cè)的，嚴(yán)重程度與糖尿病亦不相關(guān)，而隨年齡增長(zhǎng)呈進(jìn)行性聽力下降；3）非肥胖：絕大部分患者為正?；蛳蒹w型；4）發(fā)病早：大多數(shù)患者發(fā)病年齡 ≤45歲，最早在 10歲前起病，但亦可遲至80多歲后發(fā)病；5）胰島β細(xì)胞分泌功能呈進(jìn)行性衰退，而胰島素抵抗多不明顯；6）其他合并癥：①神經(jīng)肌肉病變：患者可有 MEALS綜合征的表現(xiàn)如癲癇、腦卒中樣發(fā)作、小腦共濟(jì)失調(diào)、肌無(wú)力、肌萎縮、血乳酸增高等；②心?。罕憩F(xiàn)為心肌病、傳導(dǎo)阻滯等；③視網(wǎng)膜：不典型色素性視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜呈顆粒狀“胡椒與鹽”樣外觀，某些區(qū)域有色素上皮萎縮，視力多不受影響；7）確診有賴于基因診斷。
治療措施包括：1）已確診的患者在可能的條件下應(yīng)盡早使用胰島素治療；2）由于患者體型偏瘦伴能量合成不足，不宜嚴(yán)格限制飲食，以免造成營(yíng)養(yǎng)不良及加重病情；3）肌肉細(xì)胞 ATP合成減少，葡萄糖氧化不足，患者容易發(fā)生肌肉乳酸堆積，有發(fā)生乳酸性酸中毒的傾向，故不宜劇烈運(yùn)動(dòng)，并且要避免應(yīng)用雙胍類藥物；4）輔酶 Q10是呼吸鏈的載體，還原后又成為抗氧化劑，可能防止自由基對(duì)線粒體膜蛋白及 DNA的氧化損害。
（2）Wolfram綜合征
Wolfram屬于常染色體隱性遺傳性糖尿病，患者父母多屬近親結(jié)婚，常在兒童期發(fā)病，多表現(xiàn)為 1型糖尿病，致病基因WFSI位于染色體 4p16.1或 4q22.4，患者多出現(xiàn)尿崩癥－糖尿?。暽窠?jīng)萎縮－耳聾（DIDMOAD）等臨床表現(xiàn)，患者可伴有情感障礙，出現(xiàn)精神異常。降糖治療予以胰島素。
（3）矮妖精綜合征
約1/3患者父母近親婚配，染色體檢查發(fā)現(xiàn)異常。常見臨床表現(xiàn)如下：1、特殊體貌：丑陋面容、兩眼間距增寬、多毛，皮下脂肪萎縮、黑棘皮征、宮內(nèi)及出生后發(fā)育遲緩。2、血糖異常，空腹及餐后高血糖；3、胰島細(xì)胞增生，機(jī)體對(duì)胰島素不敏感，表現(xiàn)為胰島素受體數(shù)目或親和力下降。治療：目前尚無(wú)有效治療，患兒多在1歲內(nèi)夭折。
（4）Laron綜合征
本病為GH受體突變所致的原發(fā)性GH抵抗綜合征。本病主要臨床表現(xiàn)為：1）身材矮??；2）血GH升高，而血胰島素樣生長(zhǎng)因子－1（IGF－1）水平降低；3）嬰幼兒期易出現(xiàn)低血糖，青春期后（發(fā)育延遲）漸緩解，可出現(xiàn)胰島素抵抗。本病IGF1治療有效。
（5）黑棘皮綜合征
又稱為假性黑色棘皮病，可分為A型和B型兩種。A型胰島素抵抗綜合征是由原發(fā)的胰島素受體基因突變?cè)斐傻囊环N嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征，臨床表現(xiàn)為極度胰島素抵抗，高胰島素血癥伴或不伴糖耐量減低，黑棘皮，卵巢雄激素過多等。B型胰島素抵抗綜合征是指胰島素受體自身抗體所致的胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為難控制的糖尿病，黑棘皮，卵巢雄激素過多，多數(shù)患者有系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。治療主要包括是改善胰島素抵抗及降低高胰島素血癥，糾正肥胖，恢復(fù)正常體重。主要包括飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物治療三方面。藥物治療可選用雙胍類或噻唑烷二酮類藥物以增加胰島素敏感性。
附：繼發(fā)性糖尿病診治流程（圖1－2－4－1）
圖1－2－4－1 繼發(fā)性糖尿病診治流程
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