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有著龐大患者人群和迫切需求的阿爾茨海默病，有效藥物卻是相當匱乏......

當?shù)貢r間6月7日（周一），美國FDA采用加速審批渠道批準了自2003年來第一個阿爾茨海默病新藥——Aducanumab（商品名Aduhelm）。這一藥物的批準不僅是阿爾茨海默病治療歷程中近20年來的一個超級重磅，更是引發(fā)了FDA藥物審批標準的重大爭議，以至于美國生物醫(yī)療行業(yè)媒體STAT在今天的頭版發(fā)了三條相關報導，而頭版頭條則是一篇措辭嚴厲的評論，標題指出FDA此舉乃是“改變自身規(guī)則，存在巨大風險”。

（美國著名生物醫(yī)療行業(yè)媒體STAT今日的頭版）

阿爾茨海默病的為大眾所熟悉的非正式稱呼為”老年癡呆“，主要臨床特征是記憶力減退、思維和推理遲緩以及性格和行為的改變。

它是一種不可逆的進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。即一旦疾病損傷發(fā)生，無法返回健康狀態(tài)，同時，它還會不斷進展。隨著病情發(fā)展，患者會出現(xiàn)更多更嚴重的癥狀以及并發(fā)癥，包括各種情緒障礙和精神病性癥狀——如焦慮、抑郁、被害妄想癥甚至身體基本感知能力的消退等——不僅對患者身體和精神是巨大的負擔，對于負責照顧患者的家庭和社會也是難題。

2020年12月發(fā)布于《柳葉刀·公共衛(wèi)生》的一項統(tǒng)計學研究顯示，我國老年人當中癡呆患者約1507萬人，其中阿爾茨海默病患者983萬人。世界范圍內(nèi)，約有4000萬60歲以上的老年人患有阿爾茨海默病，且發(fā)病人數(shù)在不斷增加，每20年翻一倍。

這樣一個有著龐大患者人群和迫切需求的疾病，有效藥物卻相當匱乏。而更讓人深思的是，近些年來上市的藥物，比如現(xiàn)在的Aducanumab，以及前兩年的GV-971，都充滿了爭議，這到底是為什么？

近20年沒有新藥，為什么？

抗阿爾茨海默病藥物難開發(fā)的一個根本原因在于，阿爾茨海默病的致病機制，至今仍然未能確定。目前，阿爾茨海默病有多種假說機制，而大量臨床研究也主要依賴于不同的假說去尋找治療或者緩解疾病的方案。

2019年Nature旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表的一篇回顧性綜述中，給出了一張統(tǒng)計圖，分析顯示，截至2019年，2173項關于阿爾茨海默病的臨床研究，分別依賴的假說超過10種……

（臨床試驗與阿爾茨海默病各種假說的關系示意圖）

從這幅圖中可以看到，在阿茲海默病臨床試驗領域，受歡迎的主要有：β淀粉樣蛋白假說（22.3%）、神經(jīng)遞質假說（19.0%）、Tau蛋白假說（12.2%）、線粒體級聯(lián)假說和相關假說（17.0%）、神經(jīng)血管假說（7.9%）、運動假說（6.6%）以及炎癥假說（4.6%）等。

可以看到，約70%的臨床試驗投入到了前四項假說當中，即便只把范圍限定在主要假說當中，阿爾茨海默病在過去近20年，不論基礎還是臨床，往往出現(xiàn)根據(jù)不同假說做出的成果與其他假說相抵觸，因而研究互相矛盾引發(fā)爭論的情況。

同時，由于沒有一種假說能完美解釋阿爾茨海默病的整體病情，依賴單一假說路徑的治療方法往往療效不顯著，且很難抑制病情的進展，這就使得新的治療藥物和治療方案難以通過有效試驗終點和專家評審。

Aducanumab到底是個什么藥？

本次獲得FDA批準的由渤健（Biogen）生產(chǎn)的Aducanumab，其依賴的假說為β淀粉樣蛋白假說。

這一假說認為，β淀粉樣蛋白作為一種代謝產(chǎn)物，在健康人的大腦中會被正常的代謝流程清除，而病理觀察發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白無法被正常清除，會形成淀粉樣斑塊，這一理論假說認為，這種無法正常被代謝掉的β淀粉樣蛋白的堆積和斑塊的形成，最終將導致神經(jīng)細胞死亡，造成疾病。

僅從這一假說理論我們可以發(fā)現(xiàn)，即便采納“β淀粉樣蛋白是造成阿爾茨海默默病的主要原因”這一說法，要從根本上解決問題，實際上需要將患者的腦代謝恢復正常，使患者能正常地清除β淀粉樣蛋白。

Aducanumab這款單抗從機理上以β-淀粉樣蛋白為靶點，選擇性結合β-淀粉樣蛋白，從而清除患者腦中的β-淀粉樣蛋白堆積。

這個機理聽上去相當?shù)挠袘颍鳥iogen也宣稱，Aducanumab是唯一一款可以抑制病情發(fā)展而不僅僅是改善癥狀的藥物。也就是說，Biogen認為，過去獲批的幾款藥物，無一例外只有改善癥狀的作用，即便服藥，病人的病情也會繼續(xù)進展，只有Aducanumab做到了讓病人的病情“懸崖勒馬”，不再進展。

Aducanumab

獲批為什么會引發(fā)爭議？

在沒有獲批之前，Aducanumab就因為在臨床試驗中的大起大落而沖上過醫(yī)藥行業(yè)輿論的風口浪尖。

Biogen啟動過兩組臨床試驗，分別叫做221AD301 Phase 3 Study of Aducanumab（BIIB037）in Early Alzheimer's Disease（ENGAGE）和221AD302 Phase 3 Study of Aducanumab（BIIB037）in Early Alzheimer's Disease（EMERGE）。

由于FDA此前允許Biogen跳過臨床II期試驗，而II期試驗可以用來研究最佳的劑量與不良反應平衡，缺乏這個步驟的Biogen在III期試驗中出現(xiàn)了需要滴定安全劑量和有效劑量的問題，也導致部分APOE4基因攜帶患者出現(xiàn)腦出血等不良反應。

“醫(yī)學界”曾經(jīng)在“神經(jīng)科醫(yī)生患上阿爾茨海默病，并且將自己的病例拿去發(fā)了SCI論文”這一報道中介紹過這一情況——當事醫(yī)生正好參與了Aducanumab的臨床試驗，并在用藥后發(fā)生腦出血和其他嚴重問題，住進了ICU。

不良反應只是其一，引發(fā)更大輿論的情況是ENGAGE和EMERGE兩項試驗的數(shù)據(jù)結果分析顯示，藥物無用（futile）。

5月30日，三名專家聯(lián)合于JAMA上發(fā)表觀點性文章，對Aducanumab進行評估，在標題中就使用了Futility一詞。這個詞在臨床上描述的場景是某種治療、藥物和看護對患者沒有更多益處。

簡單來說ENGAGE和EMERGE兩項試驗，一度被宣判為陰性結果，導致股價下跌三分之一。

說是“一度”，是因為在數(shù)據(jù)鎖庫并且將要定性陰性結果之前的三個月，又進了318名完成臨床試驗的患者數(shù)據(jù)。因此數(shù)據(jù)被進行了重新分析，在EMERGE研究中，大劑量使用Aducanumab的患者其認知功能較安慰劑組表現(xiàn)更好，也就是出現(xiàn)了陽性結果。但是，在ENGAGE研究中，沒有觀察到這種差異性。

不論如何，這個陽性結果，讓股價回升了，也最終讓它獲得了FDA的批準。

事實上，F(xiàn)DA內(nèi)部對于這一藥物的過批意見并不一致，去年11月，專家委員會投票拒絕了Aducanumab的過批并對審批流程提出了批評。但考慮到疾病的嚴重性，病人的迫切需要等種種其他因素，最終FDA在不經(jīng)過專家委員會討論的情況下，使用快速審批通道過批了Aducanumab。

由于爭議巨大，F(xiàn)DA對于這次過批專門發(fā)表了一篇解釋性說明。

(FDA對批準Aducanumab的說明）

在說明當中，F(xiàn)DA解釋了他們了解Aducanumab臨床試驗數(shù)據(jù)的“復雜性”以及專家委員會對其的明確反對，批準是基于Aducanumab能夠減少β淀粉樣蛋白斑塊這一原理，并預估這一機制能給患者帶來“重要的益處”。

在上述說明的最后部分，F(xiàn)DA又指出，將在未來繼續(xù)監(jiān)控Aducanumab的情況，并要求Biogen提供過批后的臨床試驗證明來說明藥物在臨床上的作用。如果藥物并不如預期一般有效，F(xiàn)DA將介入并讓其退出市場。

（FDA說明原文相應部分截圖）

這番操作，多少有點眼熟，在對中國抗阿爾茨海默病新藥“GV-971”的有條件批準中，中國國家藥監(jiān)局做了十分類似的說明，只不過，F(xiàn)DA多了一個“讓其退出市場”的保證。

（藥監(jiān)局官網(wǎng)截圖）

Aducanumab

在臨床和中國的評價如何？

除了上JAMA去公開聯(lián)名發(fā)表詳細的反對意見的醫(yī)學專家，也有這樣上媒體公開表態(tài)的臨床醫(yī)生——“如果FDA過批Biogen的阿爾茨海默病療法，我不會用它開處方?！?/span>

這位醫(yī)生在文章中表示，不但自己不會開這個藥，自己周圍的同行也不愿意開。他同時指出，這種可能無效的藥物，會讓患者停止參加更多的新藥研發(fā)，而只滿足于服用這種“新藥”。

這是一種比較剛猛的表態(tài)姿態(tài)，也有醫(yī)生在JAMA文章下語帶譏諷地評論，“你們寫得真好，麻煩拿去給FDA看看，告訴他們'緊跟科學（follow the science）’”。

當然，面對龐大的患者需求，也并非所有的醫(yī)生都持如此反對的態(tài)度。

目前，Aducanumab在中國尚未過批上市，但是，Aducanumab在中國也在進行III期臨床試驗?！搬t(yī)學界”從其中一個承擔臨床試驗的三甲醫(yī)院神經(jīng)科了解到，由于長期無藥可用，醫(yī)生和患者對于新藥十分的渴求和期待，參與并負責部分臨床試驗的醫(yī)生告訴“醫(yī)學界”，他認為試驗結果會是比較好的，這個藥物是有效的。

同時，這位醫(yī)生告訴“醫(yī)學界”，他也認為GV-971是有效的，并在臨床上積極使用。GV-971是2019年年底轟動一時的中國原創(chuàng)研發(fā)新藥，2019年11月2日，中國國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準“九期一”作為國家I類新藥上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能，并于12月29日正式在我國上市。

如果說Aducanumab依賴單一假說機制，GV-971的機制可更為“全面”，據(jù)其據(jù)研發(fā)人員介紹，“GV-971通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙”——炎癥假說、β-淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說，熱門假說中一下覆蓋了三種，而Aducanumab的機制只依賴于β-淀粉樣蛋白假說這“區(qū)區(qū)”一種。

“醫(yī)學界”走訪該醫(yī)院的神經(jīng)科記憶門診，了解到，患者及家庭對GV-971確實十分渴求，當時GV-971一度斷貨，處方開出來后由于缺貨不能立刻拿到藥，使得患者的求藥欲望更加激烈。

目前，臨床上阿爾茨海默病可使用藥物并不多，對病癥的改善也十分有限，許多情緒障礙和精神病性癥狀需要對癥藥物來控制。許多患者到了疾病后期，甚至不認得家人，不知道冷暖，大冷天光著身子，不知道饑飽，如果自行進食，會由于感覺不到飽腹感而不斷進食，發(fā)生生命危險。

有一名醫(yī)生這樣告訴“醫(yī)學界”，阿爾茨海默病病情進展到后期，對患者來說，每一天都是在孤獨、恐慌和痛苦中度過的，不論外界如何的去照護他/她，對患者本人來說，始終感受到的是陌生（遺忘導致）、恐懼（被害妄想等癥狀）與身體病痛。

因此，不難想象，在這樣漫長而巨大的痛苦面前，任何一點新藥，哪怕只是有一些飄忽不定的效果，也是患者和家屬的希望，使得他們像溺水者一樣，用盡力氣去抓住這一點救命稻草——這也是那位剛猛的美國醫(yī)生所擔心的問題。

自從2019年年底GV-971在中國有條件過批后，一方面在臨床供不應求，賺得盆滿缽滿，另一方面在學術界大打口水仗，GV-971的主要發(fā)明人更是與現(xiàn)任首都醫(yī)科大學校長饒毅在期刊和媒體上雙線展開對壘，雙方辯論有來有回。

（饒毅當初發(fā)表于cell research的公開質疑之一）

遺憾的是，醫(yī)學學術界和行業(yè)對GV-971的質疑，似乎傳不到患者和家屬當中，成了在小圈子內(nèi)回響的爭鳴，真正在服藥的，最需要知道真相的人反而得不到利害信息——要解決這一問題，關鍵點依然在審批機構手中：是否尊重科學，是否有足夠科學和循證的專家審核。畢竟，為患者把住“科學”這一道大門的，正是審批機構。否則，專家在審批的大門外質疑得再大聲也沒用

根據(jù)綠谷制藥官網(wǎng)信息，2020年5月，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了其在美國開展國際多中心Ⅲ期臨床試驗的申請。2020年11月，971完成了國際Ⅲ期臨床試驗的首例患者篩選，預計將在2025年結束臨床試驗，在歐美地區(qū)上市。不知道屆時，F(xiàn)DA將怎樣判斷這款從機制來看，比Aducanumab更“神”的藥……

在文章的最后，來一個小小的調研~

參考資料：

[1]https://news.stcn.com/sd/202102/t20210202_2799223.html.

[2]http://zhishifenzi.com/depth/depth/9741.html.

[3]https://www.alzforum.org/therapeutics/gv-971.

[4]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease.

[5]Alexander GC,Emerson S,Kesselheim AS.Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease:Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy,Safety,and Futility.JAMA.2021;325(17):1717–1718.doi:10.1001/jama.2021.3854.

[6]Du X,Wang X,Geng M.Alzheimer's disease hypothesis and related therapies.Transl Neurodegener.2018;7:2.Published 2018 Jan 30.doi:10.1186/s40035-018-0107-y.

本文首發(fā)：醫(yī)學界

本文作者：姜飛熊

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