近日，Lung Cancer雜志上發(fā)表的一項研究指出，接受培美曲塞的患者有發(fā)生腎功能損害的風(fēng)險。隨著治療時間延長，風(fēng)險顯著增加。由于以培美曲塞為基礎(chǔ)的免疫化療可延長患者的生存期，從而延長治療時間，因此腎臟損害有可能成為一個更大的問題。
論文封面截圖
該研究分析了359例接受過至少1個周期培美曲塞基礎(chǔ)治療的患者。21%的患者（74人）在治療后出現(xiàn)臨床相關(guān)的腎功能下降≥25%，其中同時使用順鉑的25人，卡鉑35人。
有8.1%的患者因腎毒性停止治療。研究者考慮充分水化和利尿可有效降低順鉑腎毒性，因此認(rèn)為該研究中使用順鉑治療與腎損害風(fēng)險增加無關(guān)，而培美曲塞劑量累積(10周期培美曲塞基礎(chǔ)治療)被認(rèn)為是主要療效指標(biāo)的危險因素[校正OR 5.66 (99.5%CI 1.73-18.54)]。
培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有以吡咯嘧啶基團(tuán)為核心的多靶點抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。對多種實體瘤如大腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌等有效。
以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內(nèi)，70%-90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8mL/min，對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時；隨著腎功能降低，清除率會降低，體內(nèi)劑量會增加。
隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積（AUC）和最高血漿濃度(Cmax)會成比例增加。
國內(nèi)雖少見腎功能損害的報道，但是本品主要通過尿以原藥形式排出體外，因此有引起腎功能損害的可能。培美曲塞的藥品說明書中關(guān)于腎功能不全患者用藥推薦：由于培美曲塞缺乏該類人群的用藥經(jīng)驗，不推薦肌酐清除率（CrCl）＜45ml/min的患者使用該藥。
一項包括47位患者的Ⅰ期臨床試驗研究結(jié)果顯示，隨著入組患者腎功能水平的下降，培美曲塞在人體內(nèi)的藥時AUC、半衰期(t1/2)逐漸增加，血漿、尿中的清除率(CLp、CLr)逐漸下降。在該研究中，由于培美曲塞給藥劑量按體表面積計算，為了校正該因素對CrCl的影響，研究者以1.73m2為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了藥動學(xué)參數(shù)的擬合。
在一項包括92位患者的Ⅱ期研究中，有1位患者接受培美曲塞600mg/m2(基線血清肌酐，1.1mg/dL)，在第8周期，第23天時出現(xiàn)了血清肌酐增加1.5mg/dL，停藥后肌酐持續(xù)升高3個月以上。第二例予培美曲塞900mg/m2的患者，從第4周期開始肌酐清除率下降(＜45 mL/min)至研究結(jié)束，并在第10周期出現(xiàn)3級腎功能衰竭，停藥13天后緩解。
Ⅲ期PARAMOUNT試驗培美曲塞維持階段治療組中，1級腎毒性事件的發(fā)生率隨著維持周期的增加而增加。提示患者的CrCl水平可能影響培美曲塞的血藥濃度和AUC，使用時應(yīng)權(quán)衡利弊，尋找化療療效和毒性這對矛盾體之間的合適劑量。
培美曲塞發(fā)生腎毒性的機制目前尚不明確，使用培美曲塞時應(yīng)監(jiān)測患者腎功能。當(dāng)接受培美曲塞4周期以上的化療患者中出現(xiàn)腎功能降低時，需考慮培美曲塞引起的進(jìn)行性和累積性腎毒性。需根據(jù)抗腫瘤的療效評價、患者對方案的耐受程度及腎功能下降程度等多個因素來決定是否維持原方案化療或酌情減量化療或停用藥物。
除了培美曲塞，還有哪些抗腫瘤藥物可引起腎損害？如何預(yù)防？詳見表1。
表1 可引起腎損害的抗腫瘤藥物
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