日本有個(gè)肝癌患者肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)移2次、復(fù)發(fā)3次，竟能活12年，快來(lái)看看咋回事！
眾所周知，肝細(xì)胞癌（HCC）的預(yù)后通常不樂觀，許多人都聞“肝癌”色變。甚至接受了肝移植術(shù)后，HCC的復(fù)發(fā)依舊無(wú)法阻擋。
HCC最常見的復(fù)發(fā)部位是肝、肺、骨和腎上腺，同時(shí)也有許多肝移植術(shù)后多次復(fù)發(fā)的病例被報(bào)道。復(fù)發(fā)患者的預(yù)后較差，有研究顯示中位生存期為9-19個(gè)月不等。
而在近期，日本學(xué)者在World Journal of Surgical Oncology發(fā)表了一個(gè)47歲的肝移植術(shù)后HCC患者的案例：該患者術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移至咽部以及頸部淋巴結(jié)，后續(xù)在移植肝中經(jīng)歷了3次復(fù)發(fā)。經(jīng)過嚴(yán)格的定期監(jiān)測(cè)、精準(zhǔn)治療以及疾病管理，該患者在首次轉(zhuǎn)移后存活了12年零10個(gè)月，實(shí)現(xiàn)了只需口服藥物的無(wú)瘤生存。
看到這里，你是不是既驚訝又好奇：如何在早期識(shí)別患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？該病人的診療過程有哪些可學(xué)之處？有哪些潛在的問題？醫(yī)學(xué)界特邀復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科楊欣榮醫(yī)生為大家剖析該病例。
患者情況
2004.6 患者接受了經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE) 治療，治療后達(dá)到部分緩解（PR）。
圖1. 肝移植術(shù)前，患者腹部CT顯示肝硬化，并伴有三個(gè)直徑分別為20、25和28mm的富血供結(jié)節(jié)。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)。
2004.11 病情持續(xù)惡化，患者終末期肝病模型(MELD)評(píng)分11分，伴隨肝硬化相關(guān)的乙肝病毒（HBV）感染，腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)?；颊哂谠撛滦谢铙w肝移植術(shù)。
楊欣榮醫(yī)生點(diǎn)評(píng)
2020中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南對(duì)肝移植術(shù)的移植標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級(jí)專家推薦標(biāo)準(zhǔn)為米蘭標(biāo)準(zhǔn)。米蘭標(biāo)準(zhǔn)定義為：單個(gè)腫瘤直徑不超過5cm，或多發(fā)的腫瘤數(shù)目不超過3個(gè)且最大直徑不超過3cm；沒有大血管侵犯，也沒有淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移。可以說(shuō)，米蘭標(biāo)準(zhǔn)是目前執(zhí)行最為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。
我國(guó)目前的肝癌肝移植術(shù)標(biāo)準(zhǔn)有：上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、杭州標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)和三亞共識(shí)等，各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于有無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致，但是對(duì)于腫瘤大小和數(shù)目的要求不盡相同，還有些標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)整合了甲胎蛋白（AFP）、病理學(xué)檢查分級(jí)等腫瘤生物學(xué)行為標(biāo)志物作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。比如上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)放寬腫瘤大小限制，單個(gè)腫瘤直徑不超過9cm，較多發(fā)的腫瘤最大直徑不超過5cm。這些國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)均不同程度地?cái)U(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍，可使更多的肝癌患者因肝移植手術(shù)受益，大大提高肝癌患者的總生存。
圖2. 患者切除的大體肝臟及腫瘤標(biāo)本
圖3. 顯微鏡下HE染色提示：肝腫瘤呈中、高分化HCC伴有多個(gè)壞死性病變
術(shù)前腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)結(jié)果：AFP, 5 ng/ml；脫-γ-異常凝血酶原（DCP），327 mAU/ml?；颊吒我浦残g(shù)后74天出院?；颊咴诟我浦残g(shù)中接受了10 mg/m2的表柔比星治療，但未接受術(shù)后輔助化療。
楊欣榮醫(yī)生點(diǎn)評(píng)
肝癌患者行肝移植手術(shù)術(shù)后會(huì)接受免疫抑制劑治療，因?yàn)榛颊咝g(shù)后會(huì)有一定腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。雖然該患者屬于米蘭標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，但術(shù)后仍有一定轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，需要密切地進(jìn)行隨訪觀察，同時(shí)也可以考慮針對(duì)性地進(jìn)行術(shù)后輔助治療來(lái)預(yù)防復(fù)發(fā)。
目前肝癌肝移植術(shù)后的輔助治療雖然尚未規(guī)范，但隨著肝癌治療邁入精準(zhǔn)治療時(shí)代，臨床醫(yī)生應(yīng)該通過對(duì)患者的腫瘤進(jìn)行基因測(cè)序、構(gòu)建患者來(lái)源的移植瘤（PDX）模型等來(lái)挑選適合患者的個(gè)體化輔助用藥方案。
對(duì)于超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植患者，由于其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)要更高，因此更需要及時(shí)、精準(zhǔn)、規(guī)范地進(jìn)行術(shù)后輔助治療，同時(shí)要加強(qiáng)術(shù)后密切隨訪，才能降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)總體生存期。
楊欣榮醫(yī)生點(diǎn)評(píng)
肝癌肝移植術(shù)的術(shù)后隨訪非常重要，臨床醫(yī)生只有對(duì)患者的病情進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，并對(duì)其進(jìn)行治療，提高肝移植的療效。
2006.9 HCC首次轉(zhuǎn)移咽部：患者就診，主訴吞咽不適。醫(yī)生在該患者的下咽發(fā)現(xiàn)帶蒂息肉，活檢結(jié)果提示HCC轉(zhuǎn)移。后續(xù)的頸椎部CT以及PET-CT顯示帶蒂息肉位于會(huì)厭右側(cè)。
圖4.從左到右分別為：帶蒂息肉轉(zhuǎn)移灶肉眼觀察；CT結(jié)果；PET-CT結(jié)果
2006.10 患者進(jìn)行了咽部息肉切除術(shù)。免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的肝細(xì)胞特異性抗原（Hep Par-1）染色陽(yáng)性，考慮為HCC轉(zhuǎn)移。隨后患者被給予口服替加氟（FT）/吉美嘧啶（CDHP）/奧替拉西（Oxo）進(jìn)行治療。
圖5. 免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的Hep Par-1染色陽(yáng)性
咽部轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后兩年，再次發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。
移植肝隨后發(fā)生了3次肝內(nèi)復(fù)發(fā)，患者接受TACE以及局部消融治療，效果良好。
圖6. 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
患者于3年前口服靶向治療藥物，咽部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后實(shí)現(xiàn)12年零10個(gè)月生存期。
圖7. 患者診療經(jīng)過
楊欣榮醫(yī)生點(diǎn)評(píng)
這位患者肝癌肝移植術(shù)后出現(xiàn)咽部轉(zhuǎn)移后仍然存活12年，可以稱得上是“醫(yī)學(xué)奇跡”。肝癌肝移植術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是很常見的，需要臨床醫(yī)生極大的重視以及嚴(yán)密的疾病監(jiān)測(cè)。但發(fā)生了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也并不意味著“世界末日”，我們科室也有不少患者肝癌肝移植術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，通過綜合治療達(dá)到長(zhǎng)期帶瘤生存的。所以只要移植術(shù)后早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)對(duì)癥治療，患者就能夠有可觀的生存獲益。
患者首次轉(zhuǎn)移發(fā)生在咽部，這種轉(zhuǎn)移十分罕見，除了本病例實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存外，其他既往報(bào)告的病例均生存期不超過1年或生活質(zhì)量差。
表1. HCC咽部轉(zhuǎn)移患者特征
研究者分析原因后表示：由于咽部區(qū)域代表頭部和胸部之間的邊界，該區(qū)域的轉(zhuǎn)移很難被發(fā)現(xiàn)從而造成漏診，通常在其他器官發(fā)生轉(zhuǎn)移后才能被診斷。
轉(zhuǎn)移至咽部的機(jī)制尚存爭(zhēng)議，據(jù)推測(cè)有兩個(gè)主要途徑：
腫瘤細(xì)胞可能通過腔靜脈進(jìn)入循環(huán)，并通過動(dòng)脈系統(tǒng)循環(huán)扎根在到咽部；也有可能通過門-椎靜脈叢，繞過肺部達(dá)到頭頸部。
在這個(gè)病例中，轉(zhuǎn)移首先發(fā)生在咽部息肉，且2年后局部復(fù)發(fā)發(fā)生在同側(cè)淋巴結(jié)，在這期間其他器官包括肺的轉(zhuǎn)移都沒有發(fā)生。于是研究者推測(cè)：腫瘤細(xì)胞是通過椎靜脈叢擴(kuò)散至咽部和頸部的。
因此這個(gè)病例也提示臨床醫(yī)生：在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的人群中還應(yīng)該包括咽部和頸部在內(nèi)的影像學(xué)監(jiān)測(cè)。早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)并及時(shí)治療，才能改善患者的預(yù)后。
那么剩下80%的患者該何去何從？是現(xiàn)實(shí)而又殘酷的問題。楊欣榮醫(yī)生表示：隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，我國(guó)也產(chǎn)生了基于中國(guó)患者數(shù)據(jù)的肝移植術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，使更多患者能夠因肝移植手術(shù)受益。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科每年肝移植手術(shù)量可達(dá)200-300例，患者預(yù)后也相當(dāng)可觀。
隨著近幾年器官捐獻(xiàn)的人數(shù)越來(lái)越多，供體來(lái)源的增多解決了一部分患者的生存需求。但等待肝移植期間如何阻止患者腫瘤進(jìn)展？肝癌肝移植術(shù)后患者的輔助治療如何規(guī)范？什么樣的患者能夠真正從肝移植術(shù)中獲益？這些問題亟待答案。
通過進(jìn)一步分析HCC潛在有效生物標(biāo)志物的分子特征，形成個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，更加精準(zhǔn)地篩選能從肝移植獲益的HCC患者，是眾多研究者未來(lái)應(yīng)該努力的方向。相信在未來(lái)，一定能形成肝癌肝移植術(shù)相關(guān)的全面診療指南，提高肝移植的治療效果，使得更多HCC患者獲益。
[2]中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南2020
楊欣榮副教授
楊欣榮，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科（復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所）主任醫(yī)師、副教授，碩導(dǎo)、醫(yī)學(xué)博士。
國(guó)際肝癌協(xié)會(huì)（ILCA）會(huì)員，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）會(huì)員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)青年委員、醫(yī)促會(huì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移分會(huì)青年委員。
長(zhǎng)期從事肝腫瘤外科、肝移植及基礎(chǔ)研究。專注肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)研究，包括腫瘤干細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA和PDX模型等。作為第一及通訊作者發(fā)表SCI論文40余篇，包括Nature、Lancet Oncology、Hepatology、GUT、Gastroenterology、Journal of Hepatology等國(guó)際知名雜志，累計(jì)影響因子大于300分。
作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家重大儀器專項(xiàng)、國(guó)家自然基金、上海市科委基金等多項(xiàng)，是“2015年科技部肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的精準(zhǔn)醫(yī)療研究創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)”中的骨干成員。曾獲2016年教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)，2019年華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，2019年上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，入選2019年上海市“醫(yī)苑新星” 杰出青年醫(yī)學(xué)人才計(jì)劃，入選上海市2011年衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年人才培養(yǎng)計(jì)劃。
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