“CACA專(zhuān)家?guī)憧碅SCO”——婦科腫瘤領(lǐng)域的新理念、新技術(shù)。
2020年ASCO（美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)）年會(huì)于5月29日-31日線上舉辦，公布了眾多新研究進(jìn)展。為了讓我國(guó)醫(yī)生第一時(shí)間了解到此次ASCO年會(huì)展現(xiàn)的婦科腫瘤領(lǐng)域的新理念、新技術(shù)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）聯(lián)合醫(yī)學(xué)界傳媒，共同發(fā)起“CACA專(zhuān)家?guī)憧碅SCO”線上活動(dòng)，本次邀請(qǐng)到復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科主任、婦科腫瘤多學(xué)科綜合治療首席專(zhuān)家，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員吳小華教授來(lái)分析婦科腫瘤最新進(jìn)展。
醫(yī)學(xué)界：復(fù)發(fā)性卵巢癌選擇手術(shù)還是化療，一直是比較爭(zhēng)議的話題。這次ASCO口頭報(bào)告有2項(xiàng)研究（摘要號(hào)6000和摘要號(hào)6001）對(duì)這個(gè)話題進(jìn)行了探討，請(qǐng)問(wèn)您如何看待這兩項(xiàng)研究的結(jié)果？對(duì)臨床有何啟示？
吳小華教授：手術(shù)與化療作為卵巢癌治療的基石，已經(jīng)受到了肯定。不過(guò)，對(duì)于鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，手術(shù)能否提高生存期，一直缺乏前瞻性的研究來(lái)證明。目前，國(guó)際上有AGO DESKTOP III、GOG213和SGOG SOC-1三項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行。這三項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法雖然一定差異，但是試驗(yàn)?zāi)康亩荚谟谔接戙K類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在手術(shù)后進(jìn)行輔助化療能否帶來(lái)OS（總生存期）獲益。
AGO DESKTOP III在這次大會(huì)上公布了研究結(jié)果（摘要號(hào)6000），更新了OS最終結(jié)果。其實(shí)，該研究在2017年就已經(jīng)公布了PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）的陽(yáng)性結(jié)果。這項(xiàng)研究納入了AGO評(píng)分好的鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌（PSROC，無(wú)鉑類(lèi)化療的間期超過(guò)6個(gè)月）患者，隨機(jī)分為二次細(xì)胞減滅術(shù)+鉑類(lèi)化療組或立即鉑類(lèi)化療組。結(jié)果顯示，手術(shù)+化療組成功顯著延長(zhǎng)了中位OS（53.7 vs 46個(gè)月，P=0.02）及中位PFS（17.4 vs 11.9個(gè)月，P＜0.001）。
圖1 AGO DESKTOP研究的OS結(jié)果
圖2 AGO DESKTOP研究的PFS結(jié)果
與單純化療組相比，完全手術(shù)切除的患者中位OS延長(zhǎng)了15.9個(gè)月（61.9 vs 46個(gè)月，P＜0.001，HR 0.57）。因此，這項(xiàng)研究明確了二次細(xì)胞減滅術(shù)在鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的重要治療作用。
圖3 AGO DESKTOP研究的OS亞組分析
另外，上海臧榮余教授團(tuán)隊(duì)的SGOG SOC-1研究（摘要號(hào)6001）同樣證實(shí)了通過(guò)二次細(xì)胞減滅術(shù)可以提高鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的中位PFS（17.4 vs 11.9個(gè)月，P＜0.001，HR 0.58）。
圖4 SGOG SOC-1的PFS結(jié)果
不過(guò)我們發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)現(xiàn)象，在2018年發(fā)表的美國(guó)GOG-0213研究中，卻認(rèn)為二次細(xì)胞減滅術(shù)不能改善鉑類(lèi)復(fù)發(fā)敏感性卵巢癌患者的預(yù)后，未達(dá)到OS研究終點(diǎn)，該結(jié)果當(dāng)時(shí)引起了很大的爭(zhēng)議。相比之下，今年ASCO大會(huì)上兩項(xiàng)研究都達(dá)到了陽(yáng)性結(jié)果，那原因是什么呢？
①這主要是因?yàn)樵囼?yàn)的設(shè)計(jì)及患者的選擇有所區(qū)別，其中AGO DESKTOP III是按照AGO標(biāo)準(zhǔn)納入患者，SGOG SOC-1研究則是按照上海的iMODEL的標(biāo)準(zhǔn)，而GOG-0213是按照手術(shù)醫(yī)生的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。
②另外，手術(shù)醫(yī)生也是影響研究結(jié)果的關(guān)鍵因素。既往及目前的多項(xiàng)研究都顯示，二次細(xì)胞減滅術(shù)只有達(dá)到R0完全切除時(shí)，患者的預(yù)后才會(huì)有明顯的生存獲益。
③最后就是患者第一次手術(shù)的情況。如果患者在首次手術(shù)未達(dá)到R0，則很難達(dá)到二次細(xì)胞減滅術(shù)的入組標(biāo)準(zhǔn)。
總體來(lái)說(shuō)，對(duì)于鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，我們已經(jīng)確定了二次細(xì)胞減滅術(shù)+化療可以提高患者的臨床療效（PFS及OS），但研究成功的關(guān)鍵在于選對(duì)正確的患者、正確的醫(yī)生和正確的醫(yī)院。
醫(yī)學(xué)界：PARP抑制劑的應(yīng)用是復(fù)發(fā)性卵巢癌近年來(lái)的熱點(diǎn)進(jìn)展。此次大會(huì)公布了SOLO-2研究的最終OS數(shù)據(jù)（摘要號(hào)6002）。請(qǐng)問(wèn)您如何看待這項(xiàng)研究的結(jié)果？PARP抑制劑作為維持治療在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的應(yīng)用地位如何？
吳小華教授：這是一項(xiàng)非常重要的研究進(jìn)展。PARP抑制劑的出現(xiàn)改變了卵巢癌的治療策略，可用于晚期卵巢癌的一線、二線維持治療及后線單藥治療，填補(bǔ)治療空白。但是，截至目前尚無(wú)任何一項(xiàng)前瞻性研究能證實(shí)PARP抑制劑能顯著改善卵巢癌患者的OS。在今年ASCO大會(huì)上，奧拉帕利在SOLO-2研究中證實(shí)了單藥用于鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療，可以提高OS（51.7 vs 38.8個(gè)月，P=0.0537，HR 0.74）。
圖5 SOLO2研究的最終OS結(jié)果
這項(xiàng)研究的意義非凡，在既往的多個(gè)PARP抑制劑的一線/二線維持治療研究中，雖然都可以達(dá)到PFS獲益，但是尚無(wú)OS獲益的報(bào)道。此外，在其他婦科腫瘤的前瞻性研究中（包括抗血管生成藥、PD-1/PD-L1免疫藥物）也沒(méi)有報(bào)道過(guò)OS的提高。SOLO-2研究帶給了大家非常好的消息，肯定了奧拉帕利維持治療鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的作用和地位。
我們要知道，雖然已經(jīng)有多個(gè)PARP抑制劑（如奧拉帕利、尼拉帕利、Rucaparib）都已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的適應(yīng)證，但是不同人群的獲益是有區(qū)別的。在SOLO-2研究中，納入gBRCA及sBRCA突變?nèi)巳?，包括高?jí)別漿液性卵巢癌或卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌，最終都能從奧拉帕利治療獲益。這里提醒大家，PARP抑制劑的最佳獲益人群類(lèi)型為gBRCA＞sBRCA＞HRD（同源重組修復(fù)缺陷）＞高級(jí)別漿液性卵巢癌或卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌，我們?cè)谂R床使用時(shí)要注意它的效價(jià)比。
醫(yī)學(xué)界：會(huì)議上有2項(xiàng)新研究（摘要號(hào)6004、6005）入選了口頭報(bào)告，分別是ADC藥物聯(lián)合貝伐珠單抗，以及PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的結(jié)果，在特定人群中有顯著的獲益。您如何評(píng)價(jià)這些藥物研究的結(jié)果和前景？
吳小華教授：對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌，尤其是鉑類(lèi)耐藥的患者，是臨床治療待解決的燃眉之急，對(duì)此也開(kāi)展了多項(xiàng)研究。今年ASCO大會(huì)上有兩項(xiàng)研究進(jìn)行了口頭報(bào)道。第一項(xiàng)研究使用抗葉酸受體α（FRα）的ADC（抗體偶聯(lián)物）新藥MIRV（Mirvetuximab soravtansine）聯(lián)合貝伐珠單抗治療無(wú)論是鉑類(lèi)敏感或鉑類(lèi)耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者（摘要號(hào)6004），結(jié)果顯示ORR（客觀緩解率）達(dá)到了47%。對(duì)于FRα高表達(dá)的患者，ORR可以達(dá)到64%。這說(shuō)明FRα抗體作為新型靶向藥物的療效得到了證實(shí)。
圖6 MIRV的療效結(jié)果
在既往研究中也報(bào)道過(guò)FRα抗體的研究，認(rèn)為只在鉑類(lèi)耐藥患者中有效，而本次MIRV+貝伐珠單抗更是達(dá)到了令人滿(mǎn)意的療效。這提示，F(xiàn)Rα可能是卵巢癌治療的新靶點(diǎn)，可以針對(duì)它開(kāi)展更多的研究，另外也告訴我們可能FRα抗體與抗血管生成藥聯(lián)合的療效會(huì)更好。
另一項(xiàng)研究（摘要號(hào)6005）是免疫藥物帕博利珠單抗。目前，雖然FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了帕博利珠單抗的宮頸癌適應(yīng)證，但是卻未獲批用于卵巢癌，并且在晚期卵巢癌中仍未有任何一個(gè)免疫藥物的適應(yīng)證獲批。此次研究中，將帕博利珠單抗用于經(jīng)治的晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌，按照患者既往的治療線數(shù)分為1-3線組和4-6線組。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗展現(xiàn)了一定的療效（總?cè)巳篛RR為8.5%），但是我認(rèn)為這并沒(méi)有達(dá)到突破。
表1帕博利珠單抗治療卵巢癌的療效
這項(xiàng)研究告訴我們，免疫治療在卵巢癌的日后研究方向，需要對(duì)獲益人群進(jìn)行精準(zhǔn)的篩選，找到合適的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，單是以PD-L1表達(dá)作為標(biāo)志物其實(shí)并不夠。此外，也可以通過(guò)免疫聯(lián)合其他藥物來(lái)取得更好的成績(jī)，比如免疫聯(lián)合血管靶向藥物、PARP抑制劑等等。
醫(yī)學(xué)界：SENTICOL研究（摘要號(hào)6006）是一項(xiàng)早期宮頸癌前哨淋巴活檢對(duì)比盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的研究，研究結(jié)果證明前哨淋巴結(jié)活檢在早期宮頸癌患者中的應(yīng)用可行。請(qǐng)問(wèn)前哨淋巴結(jié)活檢目前在宮頸癌手術(shù)中的應(yīng)用現(xiàn)狀如何？臨床上操作應(yīng)該注意哪些問(wèn)題？
吳小華教授：這項(xiàng)研究對(duì)比了早期前哨淋巴結(jié)活檢陰性的宮頸癌患者只用前哨淋巴結(jié)活檢與接受盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者的DFS（無(wú)疾病生存期）結(jié)果相似。
圖7 SENTICOL研究的DFS結(jié)果
目前，對(duì)于可手術(shù)宮頸癌患者的治療金標(biāo)準(zhǔn)為系統(tǒng)的盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，甚至是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。雖然ASCO報(bào)道的這項(xiàng)研究首次得到了不做盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的預(yù)后并沒(méi)有顯著性差異，但是我們要知道研究納入的患者均為淋巴結(jié)活檢陰性的早期患者，對(duì)于淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性或不確定的患者，我們都要進(jìn)行系統(tǒng)的盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。另外，前哨淋巴結(jié)的陰性/陽(yáng)性結(jié)果判斷使用的是雙種的顯影技術(shù)（比如patent blue染色與放射性同位素兩種方法結(jié)合），并且前哨淋巴結(jié)的病理結(jié)果是按照超分期（ultrastaging）檢測(cè)方法，仍有許多不完善之處，因此用局部活檢來(lái)代替系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)可能還為時(shí)過(guò)早。
醫(yī)學(xué)界：此次ASCO大會(huì)，劉繼紅教授的一項(xiàng)STARS研究（摘要號(hào)6007）入選了口頭報(bào)告，涉及早期宮頸癌根治性子宮切除術(shù)后輔助治療的方式選擇，顯示序貫放化療或是優(yōu)選方案。請(qǐng)問(wèn)您如何評(píng)價(jià)這一研究將給宮頸癌領(lǐng)域帶來(lái)的意義？
吳小華教授：首先要祝賀中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的劉繼紅教授團(tuán)隊(duì)，十年磨一劍，做出了這項(xiàng)陽(yáng)性的結(jié)果。這意味著，早期宮頸癌在根治手術(shù)后進(jìn)行序貫放化療的療效要優(yōu)于同步放化療或單純的放療。這項(xiàng)研究歷經(jīng)十年，納入的患者量也非常多。
圖8 STARS研究的DFS結(jié)果
不過(guò)我認(rèn)為這項(xiàng)研究還存在一些可以完善的地方，比如在其中一個(gè)對(duì)照組中只用了單純放療，既往研究顯示單用放療的預(yù)后較差。另外，單純放療組中患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，這是值得探討的地方。雖然結(jié)果為陽(yáng)性，對(duì)臨床治療有一定指導(dǎo)價(jià)值，但還不足以改變?cè)缙趯m頸癌患者的治療模式。當(dāng)然，這項(xiàng)研究告訴我們序貫放化療也是一種可選的方案，未來(lái)我們可以通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。
醫(yī)學(xué)界：我們看到，您團(tuán)隊(duì)的三項(xiàng)研究（摘要號(hào)6032、6034、6061）也入選了ASCO壁報(bào)展示，請(qǐng)問(wèn)您能否介紹一下這些研究的背景、研究過(guò)程和主要結(jié)果？
吳小華教授：這三項(xiàng)研究都是II期初步的試驗(yàn)結(jié)果，樣本例數(shù)較少。其中有一項(xiàng)是國(guó)產(chǎn)研發(fā)的全人源化PD-1單抗Gls-010治療45例既往化療后的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌患者。結(jié)果顯示，ORR為26.8%，DCR（疾病控制率）為53.6%。這是一個(gè)很好的結(jié)果，因?yàn)閷?duì)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者在化療進(jìn)展后常規(guī)方案治療的ORR只有不到10%。帕博利珠單抗基于Keynote158試驗(yàn)獲得FDA批準(zhǔn)用于宮頸癌患者，不過(guò)ORR只有14%，相比之下我們的研究展現(xiàn)了一定差距。當(dāng)然，Gls-010研究的患者例數(shù)較少，我們期待后續(xù)數(shù)據(jù)的更新。
表2 Gls-010治療宮頸癌的療效
另外兩項(xiàng)研究使用的是國(guó)產(chǎn)口服小分子抗血管生成藥物安羅替尼，用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌及難治性卵巢癌患者。結(jié)果顯示，安羅替尼的療效非?？捎^。
從這三項(xiàng)臨床研究中我們也看到了國(guó)內(nèi)婦科腫瘤正面臨的問(wèn)題。那就是復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者在中國(guó)較多，我們要注入更多精力在這類(lèi)人群的診療上。此外，我們要支持國(guó)產(chǎn)原研藥物的發(fā)展，包括PD-1/PD-L1免疫藥物、血管靶向藥物等。令人欣喜的是，一些國(guó)產(chǎn)藥的初步成果已經(jīng)在ASCO大會(huì)上得到了報(bào)道。
醫(yī)學(xué)界：這次ASCO大會(huì)上的LBA 6008公布了婦科罕見(jiàn)腫瘤的研究，Avelumab治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的數(shù)據(jù)，能否請(qǐng)您簡(jiǎn)單介紹一下這個(gè)研究意義？
吳小華教授：相比國(guó)外，中國(guó)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤還是相對(duì)較多。這項(xiàng)研究針對(duì)的是低危（復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低）患者，針對(duì)這類(lèi)患者我們一般使用的是單藥化療，在療效不佳時(shí)換用其他單藥化療或聯(lián)合方案。該研究中，在化療單藥無(wú)效的情況下直接使用PD-L1單抗Avelumab免疫治療，取得了一定的效果。
對(duì)于低危的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，一般PD-L1表達(dá)都會(huì)偏高，從原理來(lái)講，用免疫治療非常合適。目前，這類(lèi)患者也可以用其他方案治療，該研究進(jìn)一步擴(kuò)展了治療手段。我們期待更多樣本及數(shù)據(jù)的報(bào)道。
醫(yī)學(xué)界：吳教授您是國(guó)內(nèi)婦科腫瘤學(xué)術(shù)方面的權(quán)威，也是中國(guó)多項(xiàng)研究的領(lǐng)頭人，請(qǐng)問(wèn)您認(rèn)為這次ASCO大會(huì)婦科腫瘤領(lǐng)域最具亮點(diǎn)的研究是什么？您認(rèn)為近期還有哪些婦科腫瘤相關(guān)的研究值得期待？
吳小華教授：今年ASCO大會(huì)婦科腫瘤的亮點(diǎn)主要有三方面。
①對(duì)于既往二次細(xì)胞減滅術(shù)存在的爭(zhēng)議，這次的兩項(xiàng)研究展現(xiàn)了PFS或OS的獲益，明確了二次細(xì)胞減滅術(shù)在鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療價(jià)值。我們可以毫無(wú)疑問(wèn)的根據(jù)研究入組標(biāo)準(zhǔn)的患者特征來(lái)使用二次細(xì)胞減滅術(shù)進(jìn)行治療。
②大會(huì)首次報(bào)道PARP抑制劑奧拉帕利作為鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，可以帶來(lái)總生存期獲益，更加確實(shí)了PARP抑制劑在這類(lèi)人群的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，值得臨床推廣。
③國(guó)產(chǎn)新型藥物成功在國(guó)際舞臺(tái)亮相。特別是對(duì)于值得我們關(guān)注的中國(guó)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，新藥展現(xiàn)了初步療效。
我期待，臨床上能有更多高水平的醫(yī)生來(lái)完成二次細(xì)胞減滅術(shù)以達(dá)到R0切除，讓更多的患者獲益。對(duì)此，我們需要培養(yǎng)中國(guó)婦瘤科醫(yī)生，以期二次細(xì)胞減滅術(shù)能達(dá)到70%-80%的R0率。其次，我也期待奧拉帕利在一線維持治療的SOLO-1研究中也能顯著提高OS，就如這次的SOLO-2研究一樣。我相信應(yīng)該是可以的。最后，我希望有更多的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物能走向世界，不但能為中國(guó)的患者服務(wù)，更能為全球患者服務(wù)！
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