2018年 10月1號，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國和日本的兩位免疫學(xué)家James Allison教授與本庶佑教授（下圖），以表彰他們在癌癥免疫治療領(lǐng)域（CTLA-4和PD-1靶點）做出的卓越貢獻(xiàn)。
毫無疑問，以PD-1抗體為代表的癌癥免疫治療，是最近十年腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破，讓全世界人民看到了“治愈”癌癥的希望。
癌癥免疫治療：持續(xù)一個世紀(jì)的探索
100多年前，免疫治療先驅(qū)者-威廉·科利發(fā)現(xiàn)：極少數(shù)癌癥患者，在被細(xì)菌或病毒意外感染的時候，腫瘤會縮小甚至消失。為此，他制作了最早的癌癥疫苗—— “科利毒素”，期望通過“主動感染”的方式治療癌癥。在臨床實踐中，他確實治好了部分患者，據(jù)他女兒整理發(fā)現(xiàn)，可能有數(shù)百名癌癥患者受益于“科利毒素”。
不過，由于當(dāng)時科學(xué)界對免疫系統(tǒng)的有限認(rèn)知及其它原因，這些探索沒有引起足夠的重視。但是，依然有部分“追隨者”相信他的研究方向，堅持不懈地探索“免疫系統(tǒng)和癌癥”的奧秘。
終于，在經(jīng)過近一個世紀(jì)摸爬滾打之后，科學(xué)家們終于找到了免疫系統(tǒng)控制癌癥發(fā)生的奧秘——CTLA-4和PD-1分子，并開發(fā)出了對應(yīng)的CTLA-4和PD-1抗體藥物。目前，CTLA-4和PD-1抗體藥物已經(jīng)被全球幾十萬人使用，拯救了無數(shù)晚期無藥可用的癌癥患者。
這其中，PD-1抗體是癌癥免疫治療最杰出的代表，它帶來了橫跨多個癌種的歷史性突破：部分患者實現(xiàn)了長期生存，甚至實現(xiàn)了臨床治愈，意味著部分晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，可以活過5-10年。
PD-1抗體有多牛，我們直接用數(shù)據(jù)來說話：
2017年2月，在ASCO-SITC會議上，研究人員經(jīng)過分析后發(fā)現(xiàn)[1]：
針對PD-L1陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，使用PD-1抗體Keytruda治療后，預(yù)計五年生存率將達(dá)到21%-25%，而接受傳統(tǒng)治療只有3%-4%。
2018年6月，在全球最權(quán)威的美國臨床腫瘤學(xué)年會（ASCO）上，研究人員公布了一組重磅研究成果[2]：
經(jīng)過長達(dá)5年的隨訪，晚期惡性黑色素瘤患者經(jīng)過PD-1抗體Keytruda治療后，五年生存期率實現(xiàn)了數(shù)倍的提升，達(dá)到了34%，而傳統(tǒng)治療只有12%-16%。
這些臨床數(shù)據(jù)，堪稱腫瘤治療史上最大的進(jìn)步，讓部分癌癥患者實現(xiàn)了五年的長期生存。
目前，PD-1抗體藥物Keytruda和Opdivo已經(jīng)在中國上市，咚咚腫瘤科也及時進(jìn)行了信息分享，感興趣的患者可以參考下面的鏈接獲取詳細(xì)信息：
癌癥免疫療法獲諾獎，陳列平教授功不可沒
在癌癥免疫治療的基礎(chǔ)和臨床研究中，諾獎獲得者James Allison與本庶佑教授做出了卓越貢獻(xiàn)，但另一位做出了突出貢獻(xiàn)的陳列平教授被遺漏，實屬遺憾。為此，多位華人科學(xué)家為陳教授聲援，質(zhì)疑諾獎委員會的公平性，其中就包括美國科學(xué)院院士王教授：
我們不可能改變諾獎的結(jié)果，但是，希望更多人了解并銘記陳教授在PD-1治療領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)：
“抗癌神藥”的背后，有一位科學(xué)家為此付出了幾十年的努力，從基礎(chǔ)研究推進(jìn)到臨床研究，將科學(xué)發(fā)現(xiàn)真正造福于人類健康，這才是真正的科學(xué)家，其貢獻(xiàn)遠(yuǎn)比諾獎這個稱謂更重要！
下面是PD-1/PD-L1抗體藥物研發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點，大家可以自行判斷陳教授工作的重要性，感謝王俊博士提供的相關(guān)資料。
1990年代初，陳列平提出腫瘤微環(huán)境存在特異性的免疫逃逸關(guān)鍵分子的假說。
1990～1991年，BMS 科學(xué)家Peter Linsley發(fā)現(xiàn)B7配體、CD28和CTLA-4受體的相互作用。(PNAS, 1990; JEM,1991)
1992年，陳列平第一次將B7共刺激分子引入到腫瘤領(lǐng)域，驗證了共刺激分子在腫瘤免疫領(lǐng)域的巨大潛力。(Cell,1992)
1992年，日本科學(xué)家Tasuku Honjo（本庶佑）克隆了PD-1分子，并一直認(rèn)為這是一個參與B細(xì)胞調(diào)節(jié)，跟凋亡相關(guān)的分子。本庶佑教授的研究興趣一 直在于自身免疫領(lǐng)域，所以他在PD-1分子的工作，多年來一直局限在B細(xì)胞以及自身免疫方面。(EMBO J, 1992)
1997年，陳列平發(fā)現(xiàn)4-1BB抗體活化T細(xì)胞從而介導(dǎo)超強的抗腫瘤功能，使這一途徑成為腫瘤免疫研究的熱點。(Nature Medicine, 1997)
1999年，陳列平首次克隆并鑒定了人類B7-H1的T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能(Nature Medicine, 1999) ，在后面的幾年內(nèi)，又陸續(xù)鑒定了B7-H2,B7-H3,B7-H4等免疫調(diào)節(jié)分子。
1999年，Honjo教授發(fā)現(xiàn)PD-1敲除小鼠具有多器官的輕微自身免疫癥狀，這一工作清楚闡述了PD-1基因的免疫抑制功能，并揭示有可能參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。(Immunity, 1999)
2000年，Gordon Freeman在陳列平發(fā)現(xiàn)B7-H1之后，證明了B7-H1/PD-1的相互作用，并將這一分子改名為PD-L1。(JEM, 2000)
2002年，陳列平首次證明了B7-H1(PD-L1)途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機制。B7-H1在多種人類腫瘤組織而非正常組織中高表達(dá)，并且其表達(dá)主要由干擾素來調(diào)節(jié)。重要的是，用抗體在體外或體內(nèi)阻斷該途徑均可以恢復(fù)T細(xì)胞的免疫功能來攻擊腫瘤。(Nature Medicine,2002)
2004年，陳列平發(fā)現(xiàn)B7-H1(PD-L1) 敲除小鼠并沒有明顯的自身免疫表型，只是在肝臟有一定的免疫活化，這一工作進(jìn)一步驗證了B7-H1作為免疫負(fù)調(diào)分子的作用，并且驗證了這一途徑作為藥物靶點的安全性。(Immunity,2004)
2005年，陳列平發(fā)現(xiàn)抗體阻斷B7-H1(PD-L1)或者PD-1途徑均可以提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。(Cancer Research, 2005)
2005年，Rafi Ahmed 通過LCMV慢性病毒感染模型驗證了PD-L1/PD-1途徑介導(dǎo)T細(xì)胞功能衰竭(exhaustion)的機制。不過這一慢性病毒感染模型和腫瘤有一定區(qū)別，所以這一發(fā)現(xiàn)在腫瘤領(lǐng)域的涵義此后爭議不斷。(Natue,2005)
2006年，陳列平、Suzanne Topalian等開始在約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)院倡導(dǎo)開展anti-PD-1抗體的首次臨床試驗。
2012年，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)院，耶魯大學(xué)紐黑文醫(yī)院等研究機構(gòu)開展anti-PD-1抗體首次臨床試驗結(jié)果發(fā)表。(NEJM,2012)
陳列平研究組很早就開發(fā)出PD-L1的腫瘤染色方法，于2012年首次發(fā)表PD-L1腫瘤陽性率可以反映anti-PD1/PD-L1抗體臨床效果的結(jié)果;并完善了PD-L1/PD-1途徑的腫瘤免疫調(diào)節(jié)機制：介導(dǎo)腫瘤局部的獲得性免疫逃逸 (adaptive resistance mechanism of immune escape in the tumor site)。(Science translational medicine, 2012)
2013年，腫瘤免疫治療被Science評為當(dāng)年的科學(xué)突破之首。
2014年，anti-PD-1抗體(Opdivo&Keytruda)得到FDA批準(zhǔn)用于腫瘤臨床治療。
幸運的是，早在2016年，咚咚有幸專訪陳列平教授，具體采訪內(nèi)容如下，強烈建議咚友再仔細(xì)看幾遍，2年前陳教授對PD-1治療的發(fā)展的預(yù)測全部應(yīng)驗：
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參考文獻(xiàn)：
1. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9011
2. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.7_suppl.77
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