Science daily
雖然腸道微生物群近年來(lái)成為了研究熱點(diǎn)，但是我們對(duì)它們的了解依然有很多空白的地方，比如涉及到腸道病毒，我們了解的就更少了。
病毒是地球上數(shù)量最多的生物實(shí)體，在人類(lèi)腸道環(huán)境中也不例外。2月18日，Wellcome Sanger和EMBL-EBI研究所的研究人員在《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)布的一項(xiàng)重磅研究，發(fā)現(xiàn)了生活在人類(lèi)腸道中的14萬(wàn)余種病毒，其中一半以上的病毒以前從未見(jiàn)過(guò)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家解密腸道病毒與細(xì)菌的關(guān)系以及它們?nèi)绾斡绊懭祟?lèi)健康開(kāi)辟了新的研究途徑。
DOI：https?：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.029
人體腸道中存在的大多數(shù)病毒是噬菌體。研究人員使用宏基因組學(xué)方法，對(duì)28060個(gè)公共人類(lèi)腸道元基因組和從人類(lèi)腸道培養(yǎng)的2898個(gè)細(xì)菌分離基因組中發(fā)現(xiàn)的病毒物種的生物多樣性進(jìn)行分類(lèi)，獲得了人類(lèi)腸道噬菌體多樣性的全面視圖。
目前最完整的人類(lèi)腸道噬菌體序列數(shù)據(jù)庫(kù)
這一藍(lán)圖包含了腸道噬菌體的細(xì)菌宿主分配和宿主范圍、人類(lèi)生活方式與噬菌體類(lèi)型的全球腸道分布等內(nèi)容。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的高度流行的支系，即一組被認(rèn)為有共同祖先的病毒，并將其命名為Gubaphage。這是目前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)腸道中第二大流行的病毒支系，僅次于2014年發(fā)現(xiàn)的crAssphage。
Gubaphage是腸道中非常普遍的進(jìn)化枝
噬菌體進(jìn)化枝的發(fā)現(xiàn)是人類(lèi)腸道中高度流行噬菌體的又一典型例子，對(duì)其進(jìn)一步培養(yǎng)和進(jìn)行機(jī)制研究，可以幫助我們更好地了解其在人類(lèi)腸道菌群中的作用。
同時(shí)，這個(gè)研究再次告訴我們，并非所有的病毒都是有害的，有時(shí)它們代表了腸道生態(tài)系統(tǒng)不可或缺的組成部分。因?yàn)檠芯恐械臉颖局饕獊?lái)自健康個(gè)體，他們沒(méi)有任何特殊的疾病。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)病毒都以DNA作為遺傳物質(zhì)，這與大多數(shù)人所熟知的病原體不同，如SARS-CoV-2或寨卡病毒等，它們是RNA病毒。因此可以肯定，人類(lèi)腸道病毒基因組具有穩(wěn)定、多樣、高度個(gè)體化的特征。
該研究的高級(jí)作者、來(lái)自Wellcome Sanger研究所的Trevor Lawley博士指出：“目前，噬菌體研究正在經(jīng)歷一場(chǎng)復(fù)興。這個(gè)高質(zhì)量、大規(guī)模的人類(lèi)腸道病毒目錄來(lái)得正是時(shí)候，可以作為指導(dǎo)未來(lái)病毒體研究的生態(tài)學(xué)和進(jìn)化分析的藍(lán)圖?！?/span>
人類(lèi)腸道是一個(gè)令人難以置信的生物多樣性環(huán)境。眾所周知，我們腸道微生物組的失衡會(huì)導(dǎo)致疾病和復(fù)雜的狀況，如炎癥性腸病、過(guò)敏癥和肥胖癥。但對(duì)于我們的腸道細(xì)菌以及感染它們的病毒（噬菌體）在人類(lèi)健康和疾病中所扮演的角色，人們了解得相對(duì)較少。部分原因是由于使用當(dāng)前的宏基因組學(xué)和生物信息學(xué)方案和技術(shù)分析存在局限性。此前，人類(lèi)腸道病毒被稱為“病毒暗物質(zhì)”，因?yàn)槠浞诸?lèi)存在高度個(gè)體差異，病毒數(shù)據(jù)庫(kù)大多不完整。
隨著更多研究的出現(xiàn)，人類(lèi)腸道病毒多種群落已被認(rèn)為與健康有關(guān)，包括在營(yíng)養(yǎng)不良和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起作用，例如在HIV患者的嚴(yán)重免疫缺陷和炎癥性腸病（IBD）等疾病?？茖W(xué)家認(rèn)為，人類(lèi)腸道病毒主要通過(guò)改變細(xì)菌多樣性和促進(jìn)水平基因轉(zhuǎn)移在塑造腸道生態(tài)系統(tǒng)中起著重要作用。
2019年，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員用一組確定的人類(lèi)腸道共生菌對(duì)小鼠進(jìn)行定殖后，并通過(guò)同源裂解噬菌體捕食。研究顯示，噬菌體捕食不僅直接影響易感菌，而且通過(guò)細(xì)菌間的相互作用導(dǎo)致對(duì)其他細(xì)菌種類(lèi)的連帶影響。這些小鼠的糞便代謝組學(xué)揭示了小鼠腸道微生物群中的噬菌體捕食可以通過(guò)改變參與胃流動(dòng)性和回腸收縮等重要功能的關(guān)鍵代謝物的水平來(lái)潛在地影響哺乳動(dòng)物宿主。
噬菌體在小鼠模型中對(duì)腸道菌群和代謝組的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)
Cell Host & Microbe，DOI：https?：//doi.org/10.1016/j.chom.2019.05.001
當(dāng)腸道病毒群落失衡時(shí)，可能意味著疾病的出現(xiàn)。也有令人信服的證據(jù)表明噬菌體參與了幾種疾病。例如，在一項(xiàng)關(guān)于IBD患者菌群分類(lèi)豐富度的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，IBD患者糞便樣本中的Faecalibacterium prausnitzii（一種通常在IBD個(gè)體中耗竭的細(xì)菌）的原噬菌體更普遍或更豐富，這表明這些噬菌體可能在疾病病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。IBD與病毒組之間的這種關(guān)系也不僅限于人類(lèi)研究。曾有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在小鼠結(jié)腸炎中，腸道噬菌體群落發(fā)生了類(lèi)似人類(lèi)IBD患者中觀察到的成分轉(zhuǎn)變，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸炎動(dòng)物的噬菌體群落多樣性下降，噬菌體子集擴(kuò)大。
關(guān)于各種疾病狀態(tài)下人類(lèi)腸道病毒體變化的部分研究
Studying the gut virome in the metagenomic era: challenges and perspectives.https://doi.org/10.1186/s12915-019-0704-y
病毒是腸道穩(wěn)態(tài)和炎癥的重要調(diào)節(jié)器。在這方面，關(guān)于病毒體能夠刺激持續(xù)的低水平免疫反應(yīng)，而不引起任何明顯的癥狀的能力已經(jīng)被記錄在案，適用于一些系統(tǒng)性病毒，包括皰疹病毒和多瘤病毒，以及一些個(gè)體中的乙肝（HBV）和丙肝（HCV）病毒。有證據(jù)表明，噬菌體也可能與人類(lèi)免疫系統(tǒng)直接相互作用。例如，口服給藥的噬菌體在體內(nèi)轉(zhuǎn)位到系統(tǒng)組織中，在那里觸發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2008.06.005
然而，人們對(duì)噬菌體引起先天性抗病毒免疫反應(yīng)的機(jī)制知之甚少。噬菌體與免疫系統(tǒng)相互作用的可能機(jī)制是通過(guò)它們與細(xì)菌微生物組的關(guān)聯(lián)。一些細(xì)菌噬菌體將共生菌作為自身基因組的載體，在特定條件下，如免疫缺陷等情況下，誘導(dǎo)噬菌體顆粒的表達(dá)，可被免疫系統(tǒng)檢測(cè)到。其他噬菌體通過(guò)產(chǎn)生能夠修飾沙門(mén)氏菌、大腸桿菌、志賀氏菌和霍亂弧菌等微生物中脂多糖（LPS）的O-抗原成分的酶來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)菌的抗原性。
因此，需要注意的是，盡管許多疾病顯示與各種噬菌體有關(guān)，但要確定因果關(guān)系卻極其困難。此外，在這些關(guān)聯(lián)研究中，很難確定微生物組和病毒體的改變是疾病的原因還是結(jié)果。
目前，世界各地的研究人員正著手研究人類(lèi)腸道微生物組中的古菌、真菌、寄生蟲(chóng)，以及病毒和細(xì)菌。人類(lèi)腸道噬菌體多樣性藍(lán)圖的出現(xiàn)，無(wú)疑對(duì)研究人類(lèi)腸道中的微生物群落如何影響人類(lèi)健康和疾病極為有用。而就在2020年7月，EMBL–EBI的研究人員在《自然生物技術(shù)》（nature biotechnology）上同樣發(fā)布了一份無(wú)與倫比的人類(lèi)腸道生態(tài)系統(tǒng)清單，從人類(lèi)腸道中的4600多種細(xì)菌中編輯了20萬(wàn)個(gè)基因組和1.70億個(gè)蛋白質(zhì)序列。未來(lái)我們需要做的，就是把兩份藍(lán)圖聯(lián)系起來(lái)，揭開(kāi)腸道病毒、細(xì)菌間的聯(lián)系。
來(lái)自人類(lèi)腸道微生物組的204938個(gè)參考基因組的統(tǒng)一目錄
A unified catalog of 204,938 reference genomes from the human gut microbiome.https://doi.org/10.1038/s41587-020-0603-3
總之，腸道微生物組藍(lán)圖的繪制是該研究領(lǐng)域的重要里程碑事件，將成為科學(xué)家開(kāi)始研究并希望了解每個(gè)微生物種在人類(lèi)腸道生態(tài)系統(tǒng)中作用的寶貴資源。希望我們能在未來(lái)闡明病毒、細(xì)菌等微生物群與宿主健康和疾病之間確切關(guān)系。
聯(lián)系客服
