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主要表型

三種藥物性肝損傷的臨床特征（表型）模式明顯不同（表2）。

直接肝毒性

無(wú)黃疸的血清酶升高是直接藥物性肝損傷的最常見(jiàn)模式，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶水平升高，但無(wú)高膽紅素血癥，癥狀輕微或無(wú)癥狀。停藥或降低劑量時(shí)，這種升高會(huì)消失，但也可以自發(fā)消失，這是一種稱為適應(yīng)的現(xiàn)象。在某些情況下，適應(yīng)不會(huì)發(fā)生，酶升高惡化，出現(xiàn)黃疸和癥狀。其適應(yīng)機(jī)制尚不清楚，但可能是由于藥物代謝酶活性的變化、肝保護(hù)途徑的上調(diào)或藥物、其代謝物的超敏反應(yīng)的下調(diào)。

急性肝壞死是臨床上最明顯的直接肝毒性的最常見(jiàn)形式。損傷在藥物開(kāi)始后不久突然發(fā)生，通常在暴露于單一高劑量或劑量增加后發(fā)生（圖1A）。血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平上升到較高值，而堿性磷酸酶水平升高較少。在嚴(yán)重的病例中，幾天內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的癥狀，如凝血病、高氨血癥或昏迷。肝組織學(xué)研究顯示，小葉中心或全小葉壞死，炎癥很少，這種模式類似于缺血性肝炎，是鑒別診斷的主要疾病。急性肝壞死可能是致命的，但如果不是，恢復(fù)很快，血清酶水平下降幾乎和上升一樣快。大劑量的對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、煙酸、胺碘酮和許多抗腫瘤藥物可引起急性肝壞死。通常，這些藥物可在低劑量下重新啟動(dòng)，而不會(huì)造成損傷復(fù)發(fā)。毒蘑菇（鵝膏菌科）和其他環(huán)境毒素可引起類似的急性肝壞死綜合征。

肝竇阻塞綜合征，以前被稱為肝小靜脈閉塞癥，是由于急性損傷和竇內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞丟失，導(dǎo)致竇內(nèi)血流受阻和肝損傷。藥物是常見(jiàn)的病因，最常見(jiàn)的是在準(zhǔn)備造血細(xì)胞移植時(shí)使用的清髓劑。腹痛、肝體積增大、體重增加，隨后出現(xiàn)黃疸等癥狀，在暴露后1至3周出現(xiàn)，可能迅速發(fā)展為肝衰竭。肝臟組織學(xué)研究顯示，竇區(qū)擴(kuò)張和紅細(xì)胞外滲，中心區(qū)有肝細(xì)胞壞死（3區(qū)）。引起肝竇阻塞綜合征的藥物包括烷基化劑如白消安或環(huán)磷酰胺和單克隆抗體-細(xì)胞毒性結(jié)合物，如吉妥單抗。由植物性藥物（吡咯里西啶生物堿）引起。去纖維蛋白多核苷酸是一種抗血栓藥物，最近被批準(zhǔn)作為治療嚴(yán)重肝竇阻塞綜合征并器官衰竭的藥物，但其使用仍有爭(zhēng)議。

結(jié)節(jié)性再生增生通常表現(xiàn)為不明原因的非肝硬化門脈高壓伴食管靜脈曲張或腹水。結(jié)節(jié)再生可由長(zhǎng)期或多療程的癌癥化療藥物（硫唑嘌呤、巰基嘌呤或硫鳥(niǎo)嘌呤）或第一代核苷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷）引起，結(jié)節(jié)再生增生并導(dǎo)致門脈高壓也與轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的奧沙利鉑治療有關(guān)，結(jié)節(jié)再生的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但可能是肝微血管慢性損傷的結(jié)果。治療應(yīng)包括停藥（和避免類似的藥物）和門脈高壓的治療。

乳酸性酸中毒伴微血管性脂肪變性和肝功能不全，通常伴有非特異性的腹部不適、乏力和虛弱癥狀，隨后伴有意識(shí)混亂、神志不清、昏迷和肝損傷。乳酸性酸中毒或高氨血癥可能突出。黃疸出現(xiàn)晚，酶升高是可變的，有時(shí)明顯的肝細(xì)胞性（由阿司匹林引發(fā)的Reye綜合征），有時(shí)輕微，混合型。起病時(shí)間可以是幾天（阿司匹林或靜脈注射四環(huán)素）、幾周（利奈唑胺）或幾個(gè)月（去羥肌苷）。肝活檢顯示微血管性脂肪變性，伴有輕微的炎癥和壞死。損傷的發(fā)病機(jī)制是線粒體毒性和有氧代謝的衰竭。其他組織的類似損傷可能伴隨并掩蓋肝損傷（神經(jīng)病變、肌病和胰腺炎）。治療的重點(diǎn)應(yīng)是停藥、輸注葡萄糖和糾正酸中毒。

特異性肝毒性

急性肝細(xì)胞性肝炎是特異性肝損傷最常見(jiàn)的表現(xiàn)，其潛伏期一般為5～90天。癥狀和病程與急性病毒性肝炎相似，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（升高5-50倍），而堿性磷酸酶水平僅略微升高（圖1B）。肝臟組織學(xué)研究顯示，變化提示急性病毒性肝炎，是鑒別診斷的主要疾病，但嗜酸性粒細(xì)胞可能突出。由于藥物治療導(dǎo)致的黃疸型肝細(xì)胞損傷的死亡率很高，通常為10%或更高，這是Hyman J. Zimmerman晚期首次強(qiáng)調(diào)的特征，因此被稱為海氏規(guī)律（Hy’s law）。海氏規(guī)律的一個(gè)關(guān)鍵特征是肝細(xì)胞性黃疸，而不是膽汁淤積性損傷。藥物誘導(dǎo)的特異性急性肝細(xì)胞損傷是導(dǎo)致急性肝功能衰竭的重要原因，占?xì)W美病例的11%～15%，常見(jiàn)的藥物誘導(dǎo)的特異性急性肝細(xì)胞損傷原因有異煙肼、呋喃妥因和雙氯芬酸。

慢性肝炎是一種罕見(jiàn)的藥物性肝損傷；如果藥物繼續(xù)使用，則會(huì)發(fā)生慢性肝炎，一旦藥物停止使用，通常會(huì)慢慢好轉(zhuǎn)。許多引起急性肝細(xì)胞損傷的藥物也會(huì)引起慢性肝細(xì)胞損傷，這種損傷是在暴露數(shù)月或數(shù)年后發(fā)生的。自身抗體經(jīng)常出現(xiàn)，鑒別診斷往往側(cè)重于排除自發(fā)性自身免疫性肝炎。引起藥物性自身免疫性慢性肝損傷的常見(jiàn)原因是呋喃妥因、米諾環(huán)素、肼屈嗪、甲基多巴、他汀類藥物和非諾貝特。糖皮質(zhì)激素常用于治療慢性肝炎（起始劑量為每日20-60毫克潑尼松/強(qiáng)的松或其等效物），可減輕癥狀，加快康復(fù)，但損傷往往會(huì)在不進(jìn)行干預(yù)的情況下得到緩解。如果使用強(qiáng)的松，劑量和持續(xù)時(shí)間應(yīng)保持在最低限度。應(yīng)在停用糖皮質(zhì)激素后至少6個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)跡象。最終，最好通過(guò)停藥后肝損傷消退的證據(jù)，以及如果使用糖皮質(zhì)激素，停藥后無(wú)復(fù)發(fā)來(lái)排除自發(fā)性自身免疫性肝炎。

膽汁淤積性肝炎的特征是顯著的瘙癢和黃疸癥狀，伴有堿性磷酸酶水平的中度至顯著升高（圖1C）。藥物引起的膽汁淤積性肝損傷通常是自限性的，雖然常常是持久性的，但最終會(huì)得到緩解。肝組織學(xué)研究顯示膽管損傷和小膽管內(nèi)膽汁淤積。通常良性病程的例外是膽管丟失，這與黃疸消退延遲和酶水平升高有關(guān)。有些病例發(fā)展為膽管缺失綜合征，伴有黃疸延長(zhǎng)、肝功能衰竭、需要肝移植或死亡。藥物引起膽汁淤積性肝炎的常見(jiàn)原因是阿莫西林克拉維酸、頭孢菌素、特比萘芬、硫唑嘌呤和替莫唑胺。

藥物性混合性肝炎是由多種藥物引起的，其中一些還可引起肝細(xì)胞性肝炎或膽汁淤積性肝炎，藥物性肝損傷的混合型往往具有最良性的結(jié)局，很少導(dǎo)致肝功能衰竭。藥物性混合性肝炎的常見(jiàn)病因包括氟喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、苯妥英鈉和磺胺類藥物。

所有形式的特異性藥物性肝炎可伴有免疫過(guò)敏性特征，如皮疹、發(fā)熱和嗜酸性粒細(xì)胞增多——藥物過(guò)敏的跡象。更極端的例子包括與嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和Stevens.Johnson綜合征的藥物反應(yīng)。具有免疫過(guò)敏特征的特異性藥物性肝炎的病因包括別嘌呤醇、卡馬西平、苯妥英鈉、磺胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。免疫過(guò)敏性肝炎在美國(guó)黑人中比在非西班牙裔白人中更常見(jiàn)。

膽汁淤積癥是藥物性肝損傷的一種特殊表型，其特征是明顯的、持續(xù)的黃疸伴瘙癢。在女性，膽汁淤積癥通常是由雌激素或口服避孕藥引起的，而在男性則是由合成類固醇引起的，通常是為了健身或提高運(yùn)動(dòng)能力而非法獲得的。黃疸和瘙癢在30到90天內(nèi)出現(xiàn)，酶水平的升高是最小或適度的，盡管黃疸明顯且持續(xù)（圖1D）。肝活檢顯示膽汁淤積，很少有炎癥和肝細(xì)胞壞死。膽汁淤積時(shí)間可以延長(zhǎng)，但損傷幾乎總是自我限制的，死亡是罕見(jiàn)的。發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

間接肝毒性

間接藥物性肝損傷是由藥物的作用而不是其固有的肝毒性作用或免疫原性引起的；損傷代表肝臟疾病的誘導(dǎo)或加重。表型是那些潛在的疾病或 (易患某種病的)體質(zhì)。脂肪肝可能是導(dǎo)致體重增加（利培酮和氟哌啶醇）或改變甘油三酯分布（洛美他派）或胰島素敏感性（糖皮質(zhì)激素）的藥物的間接作用。急性肝炎可以是導(dǎo)致乙型肝炎復(fù)發(fā)的抗癌化療藥物或?qū)е卤透窝酌庖咧亟ê蛺夯目鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物的間接作用。一種越來(lái)越常見(jiàn)的間接損傷形式是由各種免疫調(diào)節(jié)劑（腫瘤壞死因子拮抗劑，最引人注目的是抗腫瘤檢查點(diǎn)抑制劑）引起的免疫介導(dǎo)的肝損傷。其中許多藥物是單克隆抗體，因此不太可能造成直接或特異性肝損傷。具有免疫特征的肝細(xì)胞性或混合性肝炎通常在治療開(kāi)始后2至12周內(nèi)（或1至3個(gè)療程后）出現(xiàn)，并且在每次輸注時(shí)的常規(guī)監(jiān)測(cè)中經(jīng)常檢測(cè)到。許多病例是無(wú)黃疸、無(wú)癥狀的，但如果不進(jìn)行干預(yù)，肝炎會(huì)惡化并危及生命。通常建議使用糖皮質(zhì)激素治療。如果損傷迅速解決，可以重新啟用該試劑或用另一種藥物替代（英夫利昔單抗可以切換到依那西普，或伊皮利木單抗切換到納武單抗）。

間接肝損傷是肝毒性的一個(gè)新的、不完全被接受的范疇。然而，臨床特征是不同的（表1）。間接損傷比特異性損傷更為常見(jiàn)，是對(duì)一整類藥物（如腫瘤壞死因子拮抗劑和檢查點(diǎn)抑制劑）的常見(jiàn)反應(yīng)，而不是對(duì)隨機(jī)、特異性藥物（如呋喃妥因或阿托伐他?。┑暮币?jiàn)特異性反應(yīng)。間接藥物引起的肝損傷代表了肝毒性的一個(gè)擴(kuò)展概念，并提供了對(duì)肝臟惡化情況（例如，引起乙肝再激活的免疫調(diào)節(jié)的類型）或?qū)Ω闻K狀況傾向的了解。對(duì)于間接損傷的發(fā)病機(jī)制有合理的解釋，在大多數(shù)情況下，這種藥物性肝損傷是可以預(yù)防或治療的。

藥物性肝損傷的主要原因

Table 3.13顯示了目前處方藥引起的臨床明顯肝損傷的主要原因。這些數(shù)據(jù)基于2004年至2013年間在美國(guó)5至8個(gè)醫(yī)療中心發(fā)現(xiàn)的1000多例疑似特異性藥物性肝損傷病例。所有的病例都被正式評(píng)判，而密切關(guān)聯(lián)的藥物被歸類為明確的（definite）、極有可能的（highly likely）或可能的（probable）原因。最常見(jiàn)的藥物是阿莫西林-克拉維酸（amoxicillin–clavulanate）、異煙肼（isoniazid）、呋喃妥因（nitrofurantoin）、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑/復(fù)方新諾明（trimethoprim–sulfamethoxazole，TMP-SMZ）和米諾環(huán)素（minocycline）。這些藥物可能是導(dǎo)致特異性藥物性肝損傷的最常見(jiàn)原因，但服用這些藥物的人的肝損傷是罕見(jiàn)的。包含在前25的處方藥中不僅反映了肝毒性的潛力，而且還反映了藥物的使用和治療的持續(xù)時(shí)間，其范圍可以從單次靜脈輸注（頭孢唑啉cefazolin），到3-14天的療程（口服抗生素），治療一年或更長(zhǎng)時(shí)間（呋喃妥因、米諾環(huán)素和阿托伐他汀atorvastatin）。特異性藥物引起特異性肝損傷的實(shí)際發(fā)病率難以確定；估計(jì)包括每1000次暴露1例（異煙肼），每2500例1例（阿莫西林克拉維酸鈉），每10000例1例(雙氯芬酸diclofenac)，每20000例1例(阿托伐他汀atorvastatin)，每50000或更多例1例（大多數(shù)藥物）。宿主和環(huán)境因素可能會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)因素沒(méi)有明確定義，并且可能是特定的因素，如男性和老年人：阿莫西林-克拉維酸，酗酒：異煙肼，非洲祖系：苯妥英（phenytoin），別嘌呤醇（allopurinol），復(fù)方新諾明（TMP-SMZ）。此外，很少有證據(jù)表明，特定的藥物組合更可能導(dǎo)致特異性肝損傷，雖然肝毒素的組合是直接傷害的相當(dāng)明確的危險(xiǎn)因素。

一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)是，藥物性肝損傷的前10位病因中有9位是抗菌藥物，主要是抗生素。此外，大多數(shù)藥物已經(jīng)廣泛使用了幾十年。在25種最常見(jiàn)的藥物中，2000年后被引入的只有3種（瑞舒伐他汀rosuvastatin [2003]、度洛西汀duloxetine [2004]和替利紅霉素telithromycin [2004]）。更多最近批準(zhǔn)的藥物不太可能導(dǎo)致肝損傷的原因尚不清楚，但可能反映了藥物設(shè)計(jì)的改進(jìn)，臨床前的毒性效應(yīng)篩選，并專注于具有更好安全性的藥物（那些劑量較低，不太可能影響肝臟代謝，不太親脂，也不太可能與其他藥物相互作用的藥物），另一個(gè)可能的原因是食品和藥物管理局要求的對(duì)安全性的審查和標(biāo)準(zhǔn)的增加。

雖然最近批準(zhǔn)的藥物可能有更少的肝毒性作用，許多仍需關(guān)注。值得注意的是激酶和其他靶向酶抑制劑，其中50多種是在過(guò)去20年中引入的。大多數(shù)是抗腫瘤（antineoplastic）藥物，在相當(dāng)大（sizable）比例的患者中會(huì)引起血清酶水平的短暫升高，而且很少引起黃疸，臨床上明顯的肝損傷（如伊馬替尼imatinib，尼羅替尼nilotinib、硼替佐米bortezomib、帕佐帕尼pazopanib和瑞博西尼ribociclib）。同樣值得注意的是單克隆抗體，其中70多個(gè)現(xiàn)已上市。盡管這些藥物經(jīng)常用于癌癥化療，但其應(yīng)用范圍已擴(kuò)大到非惡性疾病的治療，如自身免疫性疾病、偏頭痛（migraines）和高膽固醇血癥（hypercholesterolemia），以及器官移植后的處理。大多數(shù)單克隆抗體不會(huì)引起肝損傷，但具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗體除外。

草藥和膳食補(bǔ)充劑在急性肝損傷中的作用是一個(gè)不斷發(fā)展的問(wèn)題。在美國(guó)的研究中，由草藥或膳食補(bǔ)充劑引起的肝損傷的比例從2004-2007年的7%-9%增加到2010-2014年的19%-20%。這一變化可能反映了草藥產(chǎn)品和膳食補(bǔ)充劑的使用不斷增加，以及在這些產(chǎn)品的準(zhǔn)備和銷售過(guò)程中缺乏嚴(yán)格的監(jiān)管。涉及的具體產(chǎn)品通常不是單一的草藥（herbs）（蘆薈aloe vera、鋸棕櫚saw palmetto或黑升麻cohosh）或單一的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（肌酸、omega脂肪酸或維生素），而是典型的多種成分的膳食補(bǔ)充劑，用于減肥、健美或改善性功能，一般幸福感或精神敏銳度。這些產(chǎn)品通常含有5到20種成分，包括質(zhì)量和濃度不確定的維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、草藥或植物萃取類，通常被稱為“專有配方proprietary blend”。導(dǎo)致肝損傷的特定化學(xué)成分（或組分）幾乎不明顯。大多數(shù)多成分膳食補(bǔ)充劑都有商業(yè)名稱，這些與不超過(guò)一兩例肝損傷有關(guān)。然而，有些與肝損傷爆發(fā)有關(guān)（例如，Hydroxycut 和OxyELITE Pro）。一旦一種流行的專利補(bǔ)充劑涉及肝損傷，制造商可以改變成分，并繼續(xù)以相同的名稱銷售該產(chǎn)品。

值得注意的是，在大多數(shù)情況下，與草藥和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)的肝損傷的臨床表型是急性肝細(xì)胞性肝炎，這種肝炎通常很嚴(yán)重，暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)生率很高，需要肝移植。通常涉及的成分是綠茶提取物（茶樹(shù); 茶多酚）?？梢傻幕钚苑肿映煞质莾翰杷?，大劑量?jī)翰杷卦趧?dòng)物模型中會(huì)導(dǎo)致肝損傷。然而，動(dòng)物模型中綠茶的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于與人體損傷有關(guān)的商業(yè)補(bǔ)充劑中綠茶的濃度。在一項(xiàng)關(guān)于綠茶提取物預(yù)防乳腺癌的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，6.7%的受者（538例中的36例）血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高，而對(duì)照組（537例中的4例）為0.7%。這些異常無(wú)癥狀，在停止使用補(bǔ)充劑后迅速消失，但在再次使用后迅速?gòu)?fù)發(fā)，提示損傷是特異性的，可能是免疫介導(dǎo)的。

發(fā)病機(jī)理

直接和間接肝毒性的發(fā)病機(jī)制很好理解，而特異性損傷則不是。對(duì)大量特異性病例的全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了幾種遺傳關(guān)聯(lián)，大多數(shù)在主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域內(nèi)，并與HLAⅠ、Ⅱ類等位基因相關(guān)。一般而言，HLA關(guān)聯(lián)對(duì)不尋常的等位基因，例如HLA-B*57∶01對(duì)氟氯西林、HLA-A*02:01 和 HLA-DRB1*15:01對(duì)阿莫西林克拉維酸、HLA-A*33:01對(duì)非諾貝特和特比萘芬。這些關(guān)聯(lián)不足以保證在選擇藥物時(shí)篩查HLA等位基因，但它們提示了免疫發(fā)病機(jī)制。這一假說(shuō)得到了一項(xiàng)觀察的支持，即受牽連的藥物或其代謝物與由HLA關(guān)聯(lián)決定的活性T細(xì)胞受體溝結(jié)合。

最近，全基因組相關(guān)研究已經(jīng)確定了HLA區(qū)域外特異性藥物性肝損傷的危險(xiǎn)等位基因，該等位基因與編碼PTPN22的免疫調(diào)節(jié)基因的錯(cuò)義突變有關(guān)，一種蛋白酪氨酸磷酸酶，通過(guò)下調(diào)T細(xì)胞受體信號(hào)起作用。同樣的錯(cuò)義突變（c.C1858T，p.R620W）也與自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這種等位基因似乎與多種形式的特異性藥物性肝損傷有關(guān)。

一個(gè)有吸引力的假設(shè)是，特異性藥物性肝損傷是由一系列事件引起的，每一個(gè)事件都是損傷充分表達(dá)所必需的。肝臟產(chǎn)生藥物的異常代謝物后，肝細(xì)胞輕度損傷，然后對(duì)損傷肝細(xì)胞表面的代謝物對(duì)特定的受HLA限制的T細(xì)胞受體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。如果沒(méi)有適應(yīng)，免疫識(shí)別將觸發(fā)進(jìn)一步的T細(xì)胞激活，細(xì)胞因子釋放與肝細(xì)胞損傷。這一假設(shè)可能最終有助于改進(jìn)開(kāi)發(fā)中更安全藥物的鑒定。

結(jié)論

藥物性肝損傷是一種罕見(jiàn)但臨床重要的肝臟疾病，其發(fā)生頻率取決于藥物的服用頻率和導(dǎo)致?lián)p傷的可能性。損傷的多種類型和表現(xiàn)型因受試者而異，這給診斷提出了挑戰(zhàn)。認(rèn)識(shí)藥物性肝損傷的表型，有助于明確診斷，明確致傷因素，深入了解其發(fā)病機(jī)制。更好地理解藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)該有助于更好地診斷，并最終改進(jìn)預(yù)防和治療方法。