中國人口死亡原因中，四分之一是腫瘤造成的。

造就第334位講者 姜海

• 中國科學院

• 生物化學與細胞生物學研究所 研究員

提到腫瘤，大家最近應該都被《我不是藥神》這部電影刷屏了吧？

這個電影反映的事實就是，當我們能夠找到一個有效治療腫瘤的藥物時，實際上癌癥就不是絕癥，患者也并不是全無生機。

2015年的一份數(shù)據(jù)顯示，中國人口死亡原因中，四分之一是腫瘤造成的。

腫瘤究竟是什么？

從病理的角度講，腫瘤是體內(nèi)某種細胞不受控制地瘋狂增殖，直到超過它本應有的數(shù)量，形成的一個大腫塊。如果它產(chǎn)生在腦袋里，就會壓迫神經(jīng)中樞，影響機體功能，最后造成人的極度衰弱，甚至是死亡。

為什么細胞會不受控制地瘋狂增殖呢？最主要的一種情形，是一個本來不應該分裂的細胞，不斷地分裂增殖，從一個變兩個，兩個變四個，越來越多，越來越多，最后形成腫塊。

此外，我們體內(nèi)還有一些細胞，本應在完成其使命后死亡，但是其中一部分發(fā)生了異變，“拒絕死亡”，于是就變得越來越多。

還有一些可能呢，是一些細胞本來應該分化，或者變成其它類型的細胞，但是這些細胞由于基因變異，不再變化。

從分子的角度講的話，腫瘤細胞實際上相當于某個正常細胞在經(jīng)歷了一系列“不幸的事件”以后，獲得了一個無限增殖的能力，最后形成腫瘤。

我們可以把細胞想象成一輛汽車，其中有一類基因，叫做促癌基因，相當于汽車的發(fā)動機，它的突變就像發(fā)動機中的一些零件出了問題，于是不停地、不停地發(fā)動，使得細胞無限增殖。

另一類基因叫抑癌基因，它就像汽車的剎車片，當它失靈的時候，細胞也會獲得無限增殖的可能。

這里有一個比較有意思的現(xiàn)象是，從腫瘤的發(fā)病角度講，男性實際上比女性更容易得腫瘤。

數(shù)據(jù)顯示，中國大約每十萬個男性中會有240人得腫瘤，而女性是170人左右。

因為我們身體內(nèi)的許多抑癌基因是定位在X染色體上的，而女性天生有兩個X染色體，男性只有一個。再加上男性跟女性之間不同的煙酒習慣和激素水平，這些因素共同造成了男性比女性更容易得腫瘤的現(xiàn)象。

所以題外話，男同胞們不要覺得自己的身體非常強壯，經(jīng)得起折騰，從這個角度講，我們還是一個比較脆弱的群體。

人類體內(nèi)大約有2.5萬個基因，目前為止，確定是促癌基因或抑癌基因的有大約100個。從我們最近統(tǒng)計的三萬多個腫瘤基因組的數(shù)據(jù)可知，關鍵的促癌／抑癌基因上的關鍵突變，只占所有突變的1%左右。

大家知道，突變的發(fā)生，在染色體上是隨機的，只有當它恰好在這1%不到的基因中很小的某幾個特定位點發(fā)生，它才能夠?qū)е聞x車的失靈，或者是發(fā)動機的異常激活。此外，它還要能夠逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。

所以一個腫瘤細胞，它其實是要經(jīng)歷非常非常多的突變之后才會產(chǎn)生，一個腫瘤的形成，實際上并不是一個非常非常容易的過程。

基因是怎么突變的？

實際上它主要包括內(nèi)在的突變因素跟環(huán)境的突變因素。

我們知道，生物基因是由A、G、T、C四種堿基編碼而成的。比方說左邊這個C堿基，和右邊的T堿基長得很像，它很容易發(fā)生自發(fā)的脫氨反應，之后就會有一定比例變成T堿基，這就是一種基因突變。

腫瘤里面大概50%的突變是由這種因素造成的，它不太可控，抑癌基因的突變大部分就是這種類型。

但是還有一些其它類型的突變，比如這里面，你要想從左邊這個比較胖的G堿基，變成右邊這個比較瘦小的T堿基，就非常難了。

但是一些環(huán)境因素，比如吸煙，因為香煙中含有很多致癌物質(zhì)，它會顯著提高這一類突變的可能性。

所以說，從自然規(guī)律上來講，我們實際上沒有那么容易得癌癥，根據(jù)世衛(wèi)組織的推斷，大概60%的癌癥是可以預防的，但是環(huán)境因素會提高這種可能性。

如何治療腫瘤？

早期發(fā)現(xiàn)的時候，可以通過手術(shù)的方式去除，以及傳統(tǒng)的放療、化療，達到治愈的效果。

而電影《我不是藥神》里提到的格列衛(wèi)，以及有些人可能聽說過的治療肺癌的特羅凱（編注：主要成分為鹽酸厄洛替尼，可用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌「NSCLC」），包括近期一些治療慢性白血病的方式，都屬于靶向治療，又叫精準治療。

比如對一個癌癥病人進行基因分析以后，你知道它是“發(fā)動機”上的某個關鍵零件出了問題，你就可以設計一個抑制劑，把這個“發(fā)動機”關掉，這樣癌癥腫瘤就可以消退。

上海瑞金醫(yī)院的王振義院士和他們的團隊，開創(chuàng)性地用維甲酸以及砒霜來治療急性白血病，就是全世界最早的精準治療的例證。

我們目前已經(jīng)知道70%～80%的腫瘤是由哪些“發(fā)動機零件”突變造成的，但是以現(xiàn)有的治療手段，只能夠抑制其中的10%～30%。剩下的，還在努力攻克。

免疫療法是近期取得了重大進展的一種治療手段。

什么是免疫療法？

這里不完全地列舉了一些參與腫瘤免疫監(jiān)控的細胞類型，比如說自然殺傷細胞和T細胞，它們能發(fā)現(xiàn)并且直接消滅癌細胞；巨噬細胞，它可以直接把癌細胞吞噬掉；B細胞，它的作用是在癌細胞的表面上作標記，幫助自然殺傷細胞找到癌細胞；還有一種叫樹突狀細胞，它可以把癌細胞里面的突變信息提取出來，傳遞給B細胞和T細胞。這些細胞各自的作用以及它們之間的協(xié)同作用是我們身體對抗腫瘤的重要機理。

但是當癌細胞在和免疫系統(tǒng)的博弈中逃脫了上面這些監(jiān)控，它就會發(fā)展成腫瘤，免疫治療就是通過干預手段激活免疫機制，從而達到殺滅腫瘤的目的。

以T細胞為例，前面我們說了，一個正常細胞要變成癌細胞，需要積累相當相當多的突變，這是一個不可避免的過程。其中的一部分突變會反映在這個細胞的表面，對T細胞來說這樣的細胞比較易于發(fā)現(xiàn)。當它捕捉到癌細胞的時候，它就會啟動自己的增殖機制，增殖到幾億、幾十億這么一個數(shù)量級，然后貼到這個癌細胞上，把它給殺死，從整體上抑制癌變。

但是T細胞也有弱點。用一個不太恰當?shù)谋扔鱽碚f的話，當癌細胞像點穴手一樣戳中了T細胞的睡穴，本來能夠殺掉癌細胞的T細胞就進入了睡眠狀態(tài)，不再增殖，也就不能殺掉腫瘤。這個癌細胞“點穴手”是一個叫做PD-L1的分子，而T細胞上的“睡穴”弱點，叫做PD-1。

我們可以做的就是，找一種抗體來困住癌細胞的“點穴手”，或者用另外一種抗體來保護T細胞的“睡穴”，從而重新激活T細胞，讓它可以順利增殖，進而殺滅腫瘤。

耶魯大學的陳列平教授在這個領域做了非常非常重要的先驅(qū)性貢獻。

2015年，患有黑色素瘤的美國前總統(tǒng)卡特，癌細胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到腦部，本來已經(jīng)無力回天，但是通過PD-1抗體重新激活了T細胞，最終他神奇般地被治愈了。

圖片右方就是一個用PD-1抗體治療肺癌的過程，大家可以看到最右下角這個黃色箭頭指的地方，腫瘤細胞已經(jīng)完全消失了，剩下的是少量炎癥反應的遺留組織。

一個月之前最新公布的數(shù)據(jù)顯示，使用PD-1抗體，肺癌的存活率可以由原來非常非常低的5%左右，提升到20%以上。必須說，這是一個非常非常令人振奮的進步。

T細胞免疫療法還有另外一種，就是CAR-T和TCR-T。因為本來T細胞是無法識別腫瘤中的突變信息的，但是我們可以在體外，通過基因操作，讓它能識別出一些在腫瘤中表達的蛋白。

比如說NY-ESO-1這個蛋白，正常情況下它只在睪丸里面表達，但是因為癌細胞本身是失控的狀態(tài)，有一部分的癌細胞也會表達這個蛋白，那么我們在體外給這個T細胞加一個“定位裝置”，告訴它去殺掉體內(nèi)所有表達NY-ESO-1這個蛋白的東西，就可以達到治療的目的。這個在臨床已經(jīng)有很好的效果和治愈的案例。

除了T細胞免疫療法以外，近期還有一種更有意思的療法，叫做癌癥的個體化疫苗。

以黑色素瘤為例，它相當于對病人的黑色素瘤樣本進行基因測序，找出那些能讓T細胞發(fā)現(xiàn)并且激活T細胞的突變蛋白，然后把這些突變所對應的蛋白質(zhì)進行合成之后，作為這個病人的個體化疫苗打回他體內(nèi)，激活相應的T細胞，讓它們瘋狂增殖，在體內(nèi)把黑色素瘤吃掉。

這個研究是去年發(fā)表的，目前已經(jīng)治愈了六位本來已經(jīng)無藥可治的晚期黑色素瘤患者。

這可以稱得上是一個革命性的發(fā)現(xiàn)，也許將來大家得了腫瘤，不再需要手術(shù)、化療或者放療，而是直接提取一些腫瘤樣本，進行基因測序，然后獲得一個個人化定制的治療方案，就可以治愈。不過，這個手段目前只在黑色素瘤上有成功的案例，其它腫瘤還在測試過程中。

但也有與之類似的其它免疫療法完全治愈了晚期乳腺癌患者。它是把腫瘤中的T細胞提取出來，在體外和腫瘤病人本身的免疫細胞和突變蛋白質(zhì)擬合成一小段，進行共撫育，刺激相應的T細胞擴增到一百億個，然后輸回病人體內(nèi)，這時候T細胞數(shù)量已經(jīng)絕對超過癌細胞，就可以殺掉腫瘤。

另外一種辦法不是通過基因測序，而是提取卵巢腫瘤樣本，把它磨碎，獲得突變蛋白的裂解物，將它們和樹突狀細胞進行共同撫育，這些突變信息就會被樹突狀細胞登記下來，然后再把樹突狀細胞輸回病人體內(nèi)，它就會告訴T細胞說：“喂，體內(nèi)有一堆腫瘤細胞，你去把它發(fā)現(xiàn)，把它吃掉。”這個方法治愈了相當多的晚期卵巢癌患者。

除了T細胞以外，還有自然殺傷細胞和巨噬細胞，它們也是可以直接抑制腫瘤的。我們目前對于這兩種細胞與腫瘤之間的博弈與平衡，已經(jīng)有了一個比較好的認知。這有助于我們針對免疫系統(tǒng)系統(tǒng)去設計抗體，或者是用小分子化合物來進行干預，從而消滅腫瘤細胞。

攻堅之路任重道遠

目前只有30%左右的腫瘤病人可以通過免疫療法來擺脫疾病的困擾，但是，未來這個數(shù)字應該會增加，我們用免疫療法來治療腫瘤的可能性會越來越大。

比方說《我不是藥神》中涉及的慢粒白血病，它的靶點被發(fā)現(xiàn)是在1960年，但是臨床藥物過了41年才面世。而現(xiàn)在隨著整個科研鏈條的整合，以及我們對于腫瘤愈加深入的認識，治療手段和藥物的研發(fā)所耗費的時間是在不斷縮短的。

最近一種治療肺癌的Crizotinib，從2007年靶點發(fā)現(xiàn)，到藥物獲準進行人體試驗，只花了4年的時間。

如果把腫瘤比喻成一幅拼圖的話，我們現(xiàn)在可能已經(jīng)拼出了這幅圖的七八成框架，但是中間還有很多未解之謎。對全世界的腫瘤科研人員而言，我們最大的愿景就是，每個實驗室一點一點地，這兒拼一點，那兒拼一點，最后能夠把腫瘤突變、形成和轉(zhuǎn)移的機理這張“拼圖”拼湊完整，找到消滅癌癥的突破口。

除了治療方案之外，降低治療費用也是全世界很多生物醫(yī)藥公司、技術(shù)公司和醫(yī)院在積極開拓探索的方向。比方說CAR-T療法，它在美國的定價大概是五十萬美元，PD-1抗體一年的花費大約是一百萬人民幣，這對患者來說，無疑仍是巨大的負擔。

所以我們期待的是，在不久的將來，我們不僅能夠用上這些最新的技術(shù)，而且是以一種老百姓可負擔的價格受益；希望《我不是藥神》中的情節(jié)不會再現(xiàn)；希望所有現(xiàn)在被認為是不治之癥的腫瘤，都可以被治愈。

編輯：漫倩

校對：其奇

造就：劇院式演講，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造力